TUBULOPATÍAS.

GLUCOSURIA

Definición: Glucosuria constante, glucemia normal, manejo normal de los hidratos de carbono y ausencia de otras anomalías tubulares.
Es causada por la ausencia de una proteína transportadora de glucosa en el túbulo proximal que pasa la glucosa junto al sodio a través de la membrana luminal. (Gen responsable: SGLT-2) En consecuencia disminuye el umbral de excreción renal de glucosa.
Umbral: Nivel de glucemia a partir de la cual la glucosuria supera 1mg/min por 1,73 m2.
Hay tres grados de gravedad:
-    Tipo A: Umbral disminuido y transporte máximo de glucosa (TmG) disminuido.
-    Tipo B: Umbral disminuido pero el TmG es normal.
-    Tipo 0: No se absorbe  nada de glucosa (es muy rara)
Es un proceso benigno, generalmente asintomático aunque en raras excepciones presentan poliuria-polidipsia en ayunas por la diuresis osmótica.
Importante diferenciarla de otras meliturias.
No tratamiento.

FOSFATURIAS.

El 80-85% del fosfato inorgánico filtrado, es reabsorbido en el túbulo proximal por un transportador específico sodio dependiente (NTP2a). La PTH inhibe este transporte. La reabsorción de fosfato es dependiente de la cantidad ingerida
Así pues las hiperfosfaturias pueden deberse a déficit del transportador o a un hiperparatiroidismo.
La consecuencia es un raquitismo resistente a la Vit. D.

HIPOFOSFATEMIA FAMILIAR.

Etiología: Causa genética más frecuente de hiperfosfaturia aislada. Herencia dominante ligada al sexo (Xp22.1). Mutaciones o delecciones del gen PHEX. Pueden observarse también casos de herencia AD y AR así como casos esporádicos.
Fisiopatología: La alteración genética produce un exceso de fosfatonina circulante que es una hormona secretada por el osteoblasto cuya función es inhibir la absorción tubular proximal de fosfato.
Cuadro clínico: Entre 6-12 meses de edad aparece raquitismo resistente a la vitamina D asociado con retraso del crecimiento y deformidades óseas (sobre todo genu varum) y en ocasiones con sordera nerviosa. En el adulto suele permanecer silentes y quedan las secuelas de baja talla y deformidades.
Alteraciones analíticas: Hipofosfatemia, Calcemia normal, Fosfatasa alcalina elevada, PTH normal, Calcitonina ligeramente disminuida.
Tratamiento: Fosfato neutro de sodio y calcitriol oral lo antes posible para tratar de acelerar el crecimiento y mejorar las lesiones óseas. Requiere controles periódicos de calcemia y calciuria así como ecografia renal. El tratamiento puede suspenderse en la edad adulta, una vez concluido el crecimiento.

HIPERFOSFATURIA DE ORIGEN TUMORAL.

Tumores no endocrinos secretores de una sustancia hiferfosfatúrica. Es raro y se curan al resecar el tumor

HIPERFOSFATURIA ASOCIADA A OTRAS TUBULOPATÍAS.

AMINOACIDURIAS

Los únicos aminoácidos excretados en cantidades apreciables son: Histidina, serina y glicina.
Los aminoácidos dibásicos (lisina, arginina, ornitina) poseen dos sistemas de transporte de los que sólo uno es utilizado también por la cistina. La cistina puede ser transportada en un sitio específico no compartido con otros aminoácidos, su alteración da lugar a la cistinuria aislada.
Un segundo mecanismo de transporte es el de los aminoácidos dicarboxílicos (ac. Glutámico y ac. Aspártico), las anomalías de este sistema son infrecuentes.
Un tercer sistema afecta a lo iminoácidos (prolina e hidroxiprolina) y a la glicina. La glicina puede también reabsorberse por un sistema independiente.
Un cuarto sistema afecta a los aminoácidos neutros (excepto glicina e iminoácidos) y aparece alterado específicamente en la enfermedad de hartnup. En el Sd. de malabsorción de metionina existe una alteración renal e intestinal para la absorción de metionina, acompañado de la secreción de grandes cantidades de ácido -hidroxibutírico que es el producto de degradación de la metionina, formado en el intestino por la flora bacteriana.
Por último hay un transportador para los compuestos aminados (-alanina, -aminobutírico, taurina)

Mecanismos de aminoaciduria:
-    Saturación del transporte tubular: Causada por aumento de la [ ] plasmática del aminoácido (aminoaciduria por desbordamiento)
-    Competición entre la reabsorción de varios aminoácidos (aminoaciduria específica)
-    Anormalidad selectiva: Deficiencia en el transporte de uno o varios aa (aminoaciduria renal específica)
-    Anormalidad generalizada: Por afectación no específica del túbulo (aminoaciduria renal no específica o generalizada.

CISTINURIA

Etiología: Trastorno hereditario del transporte tubular renal e intestinal de cistina, ornitina, arginina y lisina. Herencia AR y hay dos subtipos genéticos. Así hay una clasificación clínica:
-    Cistinuria tipo A: Por mutación de ambos alelos del gen SLC3A1 (cromosoma 2), los heterocigotos presentan aminoaciduria normal.
-    Cistinuria tipo B: Mutación de ambos alelos del gen SLC7A9 (Cromosoma 19), los heterocigotos presentan cistina y aa dibásicos en orina aunque en un 14% la aminoaciduria puede ser normal.
-    Cistinuria tipo AB: Mutación en los 2 genes. Es infrecuente.
Fisiopatología: Alteración por la causa genética del transportador de alta afinidad rBAT que se encuentra en la membrana del túbulo proximal renal y del intestino delgado. En España la mutación más frecuente es la del SLC3A1 (40%)
Cuadro clínico: Formación de cálculos de cistina cuando la concentración de esta en orina supera los 250mg/g de creatinina. La cistina es más soluble en pH alcalino.
Diagnóstico:  aminoaciduria dibásica característica, cristales de cistina en orina, reacción de Brandt (color púrpura al añadir a la orina cianuro sódico y nitroprusiato potásico). Esta última sólo detecta cistina en concentraciones superiores a 75-125mg/g de creatinina.
Tratamiento: Orientado a evitar la litiasis beber mucho agua, alcalinizar la orina, dieta pobre en sodio para disminuir la cistinuria. Si no es suficiente, se pueden dar fármacos para aumentar la solubilización en orina de la cistina.

SÍNDROME DE FANCONI

Disfunción múltiple del túbulo proximal caracterizada por un trastorno en la reabsorción de: glucosa, aminoácidos, fosfato y con frecuencia también de bicarbonato.
Etiología: Probablemente causado por un daño enzimático no específico de la célula tubular proximal. Puede ser idiopático o secundario a diversas enfermedades o a medicamentos o tóxicos.
El Fanconi idiopático puede ser AD, AR o ligado al sexo, aunque la mayoría son casos esporádicos; puede tener una evolución crónica pero con frecuencia presentan una evolución progresiva a estadíos avanzados de insuficiencia renal, tal es el caso del Sd. de Dent que asocia disfunción tubular proximal, hipercalciuria, nefrocalcinosis y evolución en varones a IRT y es causado por una mutación en el canal de cloro CLCN-5 localizado en el cromosoma X.
Cuadro clínico: En niños: retraso de crecimiento y raquitismo resistente a la vitamina D y poliuria que al pasar desapercibida puede ser responsable de fiebre y deshidratación inexplicada. Debilidad muscular e incluso parálisis por la pérdida de potasio. En adultos: lesiones óseas, debilidad muscular y fatiga.
Analítica: hipofosfatemia y normocalcemia, elevación de fosfatasa alcalina si hay lesiones activas de osteomalacia, acidosis metabólica hiperclorémica (es acidosis de túbulo proximal).
En orina: glucosuria, hiperaminoaciduria generalizada, proteinuria tipo tubular, hiperfosfaturia e hiperuricosuria. Puede haber tb. pérdida urinaria de sodio con hiponatremia moderada secundaria, hipercalciuria y un defecto de concentración urinaria.
El pronóstico depende de la etiología, las secundarias suelen curarse al curar el proceso de base.


Tratamiento:
-    Sales de fosfato y metabolitos de la vitamina D para lesiones óseas.
-    Tratamiento para la acidosis tubular proximal.
-    Sales de potasio si hipopotasemia.
-    Aumento de ingesta hídrica para la poliuria.
-    L- Carinitina en pacientes con niveles bajos y que presenten una miopatía secundaria.

CISTINOSIS

Es un error congénito del metabolismo de herencia AR, se caracteriza por acumulación de cistina en el interior de las células de todos los tejidos del organismo, esto es debido a la mutación del gen CTNS del cromosoma 17 que codifica una proteina encargada del transporte de cistina a través de la membrana lisosomal. Existen 3 formas clínicas:
-    Adulto: Depósito de cristales de cistina en cornea y médula ósea pero sin afectación renal.
-    Adolescente: Como la infantil pero de comienzo más tardío y evolución más lenta.
-    Infantil o nefropático: Es la forma más frecuente aparece clínica de Sd. de Fanconi en el primer año de vida y evoluciona a IRT en menos de 10 años. Otros signos asociados son retinopatía, fotofobia y disfunción tiroidea.
Requiere tratamiento sintomático y además Cisteamina, sustancia que disminuye la cistina intracelular, su administración precoz retrasa la aparición de IRT. En cualquier caso siempre hace falta trasplante renal, habiéndose objetivado que el injerto no vuelve a desarrollar la enfermedad.

SÍNDROME ÓCULO-CEREBRO-RENAL O SÍNDROME DE LOWE
Fanconi + afectación neurológica + retraso mental grave + ceguera por catarata y glaucoma congénitos

ACIDOSIS TUBULA RENAL PROXIMAL O TIPO II

Etiología: Lo más frecuente es que esté asociada a Fanconi o causada por fármacos o tóxicos. Más raro es que se presente como una entidad primaria, idiopática y de forma aislada. En adulto las causas más frecuentes son el mieloma múltiple y la acetazolamida mientras que en niños la idiopática, la provocada por ifosfamida y la cistinosis.
Fisiopatología: Defecto en la reabsorción tubular proximal de bicarbonato. Probablemente esten afectados más de uno de los 3 mecanismos (bomba Na+-H+ luminal; Na+-K+-ATPasa basolateral; anhidrasa carbónica intracelular y luminal). El resultado es una disminución del umbral de excreción de bicarbonato (el normal en el adulto es 26mmol/l). Se pierde potasio pq la acidosis disminuye la reabsorción de sodio, con lo que este llega en mayor cantidad a los segmentos distales. Hay hipercalciuria y el citrato también está aumentado en orina, es por esto que no precipitan cálculos.
Cuadro clínico: Retraso del crecimiento y en las formas secundarias clínica de Fanconi.
Diagnóstico: Acidosis metabólica hiperclorémica con anion gap normal. Se demuestra con una sobrecarga intravenosa de bicarbonato. Si un paciente requiere más de 6mmol/Kg de bicarbonato o citrato para mantener una cifra de bicarbonato plasmático superior a 22 mmol/L y sin embargo es capaz de acidificar la orina por debajo de un pH de 5,5 tras una sobrecarga ácida, puede afirmarse que tiene una acidosis tubular proximal.  
El mecanismo de acidificación distal está conservado. Además al ir disminuyendo el bicarbonato en plasma, la cantidad que se filtra es menor por lo que el túbulo proximal la puede reabsorber y la cantidad que llega  al túbulo distal es menor, de manera que la nefrona es capaz de acidificar de forma normal.
Tratamiento:
-    Dosis elevadas de bicarbonato.
-    Soluciones de citrato.
-    Administración de parte de bicarbonato en forma de sales de potasio.

ACIDOSIS TUBULAR RENAL DISTAL O TIPO I

Etiología: En niños casi siempre carácter primario (a menudo esporádica, también puede ser de herencia AD o AR en el caso asociado a sordera nerviosa y otra asociada a osteopetrosis AR). En adultos casi siempre adquirida sobre todo asociada a trastornos autoinmunes y a hipercalciuria.
Fisiopatología: pH urinario elevado, la excreción fraccional de bicarbonato está disminuida y tras una sobrecarga ácida, el pH urinario se mantiene elevado y la excreción de acidez titulable y de amonio están reducidas. Se han detectado tres anomalías de la acidificación distal:
-    Disfunción de la H+ ATPasa de la membrana luminal de las células intercaladas  del túbulo colector (no excreta protones adecuadamente)
-    Aumento de la permeabilidad de la membrana luminal (retrodifusión H+).
-    Reducción de la absorción de Sodio en las células principales.
La acidosis crónica reduce la reabsorción tubular de calcio con la consiguiente hipercalciuria renal. El amortiguamiento óseo por la sobrecarga de ácido también contribuye a la hipercalciuria. La acidosis y la hipopotasemia estimulan la reabsorción de citrato en el túbulo proximal por lo que está bajo en orina.
Cuadro clínico: En la forma primaria manifestaciones floridas después de los 2 años de edad aunque con frecuencia están presentes desde las primeras semanas de vida.
-    Vómitos, poliuria, deshidratación, falta de ganancia ponderal.
-    Más adelante se hace evidente el retraso del crecimiento y la poliuria.
-    Nefrocalcinosis precoz.
-    Debilidad muscular e incluso parálisis flácida por la hipopotasemia.
-    Tras muchos años de evolución sin tratamiento puede aparecer raquitismo.
En adultos la manifestación más frecuente es la litiasis renal de origen cálcico (precipitación por la hipercalciuria y la hipocitraturia). Puede disminuir el FG por el daño renal debido a nefrocalcinosis.
Diagnóstico: pH urinario elevado y una amoniuria y acidez titulable disminuidas. Anion Gap positivo. No existe bicarbonaturia, dato que sirve para diferenciarla de la ATR tipo II
Evolución y pronóstico: La acidosis primaria es permanente, no obstante tiene un buen pronóstico si se trata pronto, evitando la aparición de nefrocalcinosis. Sin embargo cuando el tto. es tardío, la evolución a IR es inevitable.
Tratamiento: Bicarbonato (o citrato) sódico y potásico. Normaliza completamente el crecimiento, corrige la hipercalciuria y mantiene una buena función glomerular.

ACIDOSIS TUBULAR RENAL HIPERPOTASÉMICA O TIPO IV

Etiología: Hipoaldosteronismo primario o asociado a hiporreninemia, pseudohipoaldosteronismo (resistencia tisular a la aldosterona). Las causas más frecuentes del hiporreninémico son: nefropatía diabética, nefropatías intersticiales, IECA, AINE, trimetoprim, heparina y cursa con IR leve.. Causas de resistencia a la aldosterona son la uropatía obstructiva y la anemia drepanocítica.
Fisiopatología: La patogenia es compleja pero en algunas formas depende fundamentalmente de un defecto en la amoniogénesis, causado por el hipoaldosteronismo y por la propia hiperpotasemia.
Cuadro clínico:
-    Acidosis moderada aunque la hiperpotasemia puede ser grave.
-    En adultos la perdida de sal e hipovolemia no suele ser muy marcada (salvo en el pseudohipoaldosteronismo de tipo I) debido a mecanismos de compensación que aumentan la reabsorción renal (angiotensina II y noradrenalina).
-    No hay nefrocalcinosis ni litiasis. Lesiones óseas sólo aparecen en individuos con uremia avanzada.
-    Se diagnostica por acidosis metabólica hiperclorémica, con hiperpotasemia y una capacidad intacta de la acidificación urinaria tras sobrecarga ácida. También es útil medir renina y aldosterona que suelen estar bajos salvo en pseudohipoaldosteronismo tipo I.
Tratamiento:
-    Disminuir la hiperpotasemia con resinas de intercambio iónico o con diuréticos tipo furosemida. La disminución de la potasemia suele mejorar la acidosis
-    Si existe hipoaldosteronismo puede ser necesario administrar fludrocortisona. No deben darse mineralocorticoides si el paciente es hipertenso.
-    En algunos casos debe prescribirse bicarbonato sódico.

SÍNDROME DE BARTER

Afectación hereditaria autosómica recesiva.
Fisiopatología: Mutaciones en genes que codifican el cotransportador Na+-K+-2Cl-, un canal de K+ necesario para que funcione este cotransportador (En el Barterr neonatal) y un canal de cloro (en el Barterr típico o de aparición tardía). La consecuencia es una disminución de la reabsorción de NaCl en el asa de Henle con lo que llega más sal a la nefrona distal donde se intercambia con K+ dando lugar a un aumento de K+ en  orina y por tanto hipopotasemia.  La hipersecreción de prostaglandinas sería el resultado del déficit de potasio y explicaría la falta de respuesta vasoconstrictora al aumento de renina y angiotensina circulantes.
Cuadro clínico: En el Barterr neonatal: Polihidramnios, parto prematuro, cuadro neonatal grave con poliuria, deshidratación, retraso de crecimiento, hipercalciuria y desarrollo precoz de nefrocalcinosis.
En el Barterr típico:
-    Suele iniciarse en la infancia con poliuria y polidipsia, deshidratación, vómitos, anorexia, constipación y gran apetencia por alimentos salados.
-    Retraso del crecimiento.
-    Síntomas de hipopotasemia, sobre todo en adultos.
-    Presión arterial siempre normal.
-    Algunos presentan retraso mental.
-    Artritis gotosa en adultos por disminución del aclaración de úrico debido a la alcalosis.
Analíticamente: Hipopotasemia, Alcalosis metabólica e hipocloremia
En orina: Hipercloruria e hipercalciuria.
La única anormalidad constante es la disminución de la capacidad de concentración de la orina.
Elevación de aldosterona y renina. Aumento de excreción urinaria de PGE2.
Diagnóstico: Diferenciar de la toma excesiva de diuréticos como la furosemida, también puede simular un Barterr las pérdidas digestivas por vómitos o por diarreas. Descartar también el abuso de laxantes.
Tratamiento:
-    Administrar cloruro potásico
-    Indometacina para inhibir síntesis de prostaglandinas.
-    En ocasiones dar diurético ahorrador de K+ como la espironolactona.

SÍNDROME DE GITELMAN

Se observa en niños mayores y adultos. Se caracteriza por episodios de tetania y la siguiente bioquímica: Hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalciuria, alcalosis metabólica. Se debe a la mutación de un gen que codifica el transportador Na+-Cl- del túbulo distal. La clínica es parecida a la de la admisnistración crónica de tiazidas, que son los diuréticos que inhiben selectivamente este transportador.. Es de herencia AR. Tratamiento: Cloruro de Magnesio + sales de potasio + indometacina o espironolactona.

SÍNDROME DE LIDDLE

Enfermedad Autosómica dominante, es excepcional. Se debe a una mutación del canal epitelial de sodio del túbulo colector. La consecuencia es un aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo colector no mediada por la aldosterona. Cursa clínicamente con: Hipertensión grave de aparición temprana, hipopotasemia y alcalosis metabólica. No responde a los antagonistas de la aldosterona como la aldosterona pero sí lo hace a los inhibidores del canal epitelial de sodio del túbulo colector (Triamtereno y amiloride).

DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

Incapacidad del riñón para concentrar la orina en presencia de niveles altos de ADH.
Fisiopatología: La DI nefrogénica hereditaria es rara, en la mayoría de los casos presenta una herencia ligada al X (mutación del receptor V2). También se ha descrito una forma AR por mutación a nivel postreceptor del gen del canal del agua acuaporina 2 que en condiciones normales es inducido por la ADH para que se exprese en la membrana apical del túbulo colector. También hay formas muy raras de herencia AD. Otras causas son: hipopotasemia, hipercalcemia, fármacos como el metoxiflurano, sales de litio, foscarnet, demeclociclina, propoxifeno, anfotericina, cidofovir. El defecot de concentración es más importante en los casos de hipercalcemia que en los de hipopotasemia que suelen ser asintomáticos.
Cuadro clínico:
-    polidipsia, poliuria y nicturia.
-    A veces episodios de deshidratación e hipernatremia.
-    En ocasiones hidronefrosis por el aumento del volumen urinario.

Diagnóstico diferencial con: polidipsia psicógena, DI hipotalámica, diuresis osmótica.
Se diagnostica con la deprivación de agua + administración de vasopresina: La osmolaridad urinaria sigue baja a pesar de la deshidratación, en la de causa hipotalámica al administrar ADH se corrige mientras que en la nefrogénica la vasopresina produce un efecto nulo.
Tratamiento:
-    Tratar enfermedad de base, pues suelen ser reversibles, salvo la causada por sales de litio que puede ser irreversible.
-    Administrar cantidades adecuadas de líquidos para evitar deshidratación.
-    Paradójicamente los diuréticos tiazídicos solos o en combinación producen reducciones importantes de la poliuria, seguramente por una contracción del volumen, que aumenta la reabsorción proximal de agua y solutos.
-    Parece que los AINE, sobre todo la indometacina mejoran la capacidad de concentración.
-    Dieta pobre en sal.
-    Como los déficit duelen ser parciales algunos autores recomiendadn ensayar dDAVP.

La nefropatía se refiere a daño o a la enfermedad del riñón. Otro término más antiguo para ella es nefrosis.
Una causa de la nefropatía es el uso a largo plazo de analgésicos. Las medicinas para el dolor que pueden causar problemas del riñón incluyen la aspirina, acetaminofén, y los antiinflamatorios no esteroideos, o AINEs. Esta forma de nefropatía es la "nefritis analgésica crónica", un cambio inflamatorio crónico caracterizado por pérdida y atrofia de los túbulos, y fibrosis intersticial e inflamación (patología de BRS, 2da edición).
Específicamente, el uso a largo plazo del analgésico phenacetin se ha ligado a la necrosis papilar renal (papilitis necrotizante).
Una segunda posible causa de la nefropatía es debido a la disminuida función de la oxidasa de xantina en la ruta de la degredación de la purina. La oxidasa xantina degradará la hipoxantina en la xantina y entonces en ácido úrico. Debido a que la xantina no es muy soluble en agua, un aumento en xantina formará cristales (que pueden conducir a piedras del riñón) y resultado en daño del mismo. Las drogas como el alopurinol que son usadas para inhibir la oxidasa de xantina por lo tanto pueden posiblemente causar nefropatía.

El síndrome nefrítico es un conjunto de enfermedades caracterizadas por inflamación de los glomérulos renales con el consecuente deterioro de su función. La inflamación es por lo general autoinmune, aunque puede resultar ser de origen infeccioso. Como resultado aparece una pérdida súbita de sangre (hematuria) y de proteínas en la orina (proteinuria) y una caída rápida del índice de filtrado glomerular (VFG). El síndrome nefrótico, por su parte, se caracteriza por una degeneración no inflamatoria del glomérulo.

Clínicamente se caracteriza por la triada de hipertensión arterial, edema y hematuria con o sin trastornos de los glóbulos rojos

El síndrome nefritico tiene multiples causas tales como


causas de origen infeccioso que afectan al glomérulo, cuyo origen puede ser propiamente renal tanto como sistémico. Además hay causas que involucran la autoinmunidad, trastornos metabólicos y traumatismos entre otros.


En jóvenes y adolescentes
Las enfermedades causales que se observan con más frecuencia en niños y adolescentes son, entre otras:2
•    Nefropatía por IgA
•    Púrpura de Schönlein-Henoch
•    Síndrome urémico hemolítico
•    Glomerulonefritis pos-estreptocócica, el prototipo de la enfermedad nefrítica aguda1 5
[editar] En adultos
Las enfermedades asociadas al síndrome nefrítico que generalmente se observan con mayor frecuencia en los adultos son:2
•    LES o nefritis por lupus
•    GN membranoproliferativa I
•    GN membranoproliferativa II
•    Endocarditis infecciosa
•    Vasculitis
•    Glomerulonefritis rápidamente progresiva (semilunar)
•    Síndrome de Goodpasture
•    Neumonía por Klebsiella
•    Abscesos abdominales
•    Enfermedades virales: mononucleosis, sarampión, paperas, etcétera
•    Fiebre tifoidea
•    Hepatitis
•    Sífilis y otras enfermedades de transmisión sexual
PATOGENIA


El elemento común en el síndrome nefrítico son lesiones en el glomérulo caracterizado por infiltración de células inmunitarias, fundamentalmente leucocitos en el interior del éste.


Características de la hematuria de origen glomerular:
•    Color oscuro
•    Total (presente en el primer, segundo y tercer chorro miccional)
•    Indolora
•    Sin coágulos
•    Al examen microscópicos, los hematíes no se observan frescos.
•    Presencia de Cilindros Hemáticos, lo cual es casi patognomónico de la hematuria glomerular.

Edema
El 90% de los pacientes presenta edema,7 inicialmente facial y posteriormente en los miembros inferiores, en los niños se aprecia borramiento del ombligo, hepatomegalia generalmente doloroso, ingurgitación yugular y puño-percusión dolorosa. El edema puede llegar incluso a niveles de congestion severa con síntomas de edema pulmonar agudo.
La aparición del edema se debe a un aumento en la carga venosa por un aumento de la volemia.
Hipertensión Arterial
La HTA se normaliza una vez que comienza la regresión del proceso inflamatorio, acción que le permite eliminar el exceso del volumen extracelular (VEC).
Oliguria
Se define como micciones de poco volumen y se debe a la disminución del filtrado glomerular propia del síndrome nefrítico y no implica necesariamente mal pronóstico.
Retención nitrogenada
Es otra consecuencia de la disminución en el índice de filtrado glomerular, lo que transitoriamente eleva la creatinina en sangre a valores de 1.5 a 2.0 mg/dL


Síntomas
•    Malestar general (indisposición)
•    Visión borrosa
•    Dolor de cabeza
•    Movimiento lento, despacioso, letárgico
•    Dolencias generalizadas (dolor articular, dolores musculares)
Síntomas de aparición tardía:
•    Convulsiones
•    Náusea y vómitos
•    Disminución de la agudeza mental, somnolencia, confusión
•    Tendencia a formar hematomas o sangrado
•    Dolor en el flanco abdominal
•    Tos que contiene moco (esputo mucoide) o rosado, tos con material espumoso
•    Dificultad respiratoria especialmente en la noche, mientras la persona está acostada y agravada por el ejercicio
Tratamiento


la dialisis del plasma sanguíneo. El alivio de la injuria inflamatoria del glomérulo puede requerir el uso de corticosteroides y agentes citotóxicos.

Glomerulonefritis posinfecciosa
La glomerulofritis asociada a una previa infección por Streptococcus betahemolítico del grupo A que es el agente etiologico de la faringoamigdalitis bacteriana, cuadro común entre los niños y adultos jovenes, desencadenando de manera posterior una glomerulonefritis post-estreptococcica, el tratamiento suele ser exclusivamente de soporte. Se deben administrar antibióticos tipo penicilina, antihipertensivos, restricción de sal y diuréticos, de ser necesarios. No se ha demostrado un mejor o más rápido curso de la enfermedad con el uso de corticosteroides. El pronóstico en niños suele ser favorable, pero los adultos tienden a ser sensibles a adherencias capsulares asociadas a un deterioro progresivo de la función renal e insuficiencia renal crónica En menos del 5% de los adultos aparecerá una glomerulonefritis rápidamente progresiva y en un porcentaje aún menor se instala una insuficiencia renal terminal.
Nefropatía de Schönlein-Henoch
: Púrpura de Schönlein-Henoch
Para la púrpura anafilactoide, común en niños varones, se ven lesiones renales casi idénticas a la nefritis por IgA. Ésta es una presentación que suele cursar favorablemente sin tratamiento al cabo de 1-6 semanas y no tiende a dejar secuelas. Los casos de nefropatía crónica, es decir persistente suele ocurrir casi exclusivamente en adultos. La efectividad de un tratamiento específico aún no ha sido determinada.
Nefropatía por IgA
: Nefropatía por IgA
La enfermedad de Berger se caracteriza por depósitos de IgA sobre el glomérulo. En pacientes con proteinuria importante (>1 g/dl) se debe administrar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. El manejo de la hipertensión arterial tiene como meta una tensión menor a 130/80 mmHg. Una dosis de 1 g/día de metilprednisolona como terapia intravenosa por tres días durante los meses 1, 3 y 5 junto con 0,5 mg/kg de prednisolona cada dos días por 6 meses demostró reducir la velocidad de instalación de una insuficiencia renal, especialmente en pacientes con una depuración de creatinina > 70 ml/min. Otros tratamientos han incluido aceite de pescado con resultados variables en evaluaciones clínicas. Ciertos estudios han notado beneficios similares con dosis bajas (2-5 mg/día) y con dosis elevadas (9-12 mg/día) con pocos efecto secundarios en ambos casos. Se ha observado recurrencias en un 30% de los pacientes que han tenido un trasplante renal entre 5 y 10 años después de la operación.
COMPLICACIONES
•    Insuficiencia renal aguda
•    Insuficiencia renal crónica
•    Enfermedad renal en estado terminal
•    Hipertensión
•    Insuficiencia cardíaca congestiva
•    Edema pulmonar
•    Glomerulonefritis crónica
•    Síndrome nefrótico de Brisa

Glomerulonefritis posinfecciosa

 

Infiltración celular adherida a la cápsula glomerular (imagen izquierda) en forma general de semiluna. Inmunofluorescencia de un glomérulo evidenciandose presencia de C3.
 

La diabetes es una enfermedad que impide que el cuerpo use glucosa (azúcar) de forma adecuada. Si la glucosa se queda en la sangre en lugar de metabolizarse, puede provocar toxicidad. El daño que el exceso de glucosa en sangre causa a las nefronas se llama nefropatía diabética. Si se mantienen las concentraciones de glucosa en la sangre, en su rango normal (60-110 mg/dL) se puede demorar o prevenir la nefropatía diabética.
Además otra definición podría ser que la nefropatía diabética es un trastorno o patología del riñón, incluyendo procesos inflamatorios, degenerativos y escleróticos.
Estadios de la nefropatía diabética
Estadio I.: No provoca síntomas.Existe hiperfiltración glomerular y los análisis de orina y creatinina son normales. Tampoco hay alteraciones histológicas.
Estadio II.: Aparece proximadamente después de 5 años de evolución. Es silente. Mantiene función renal normal y no hay perdida de albúmina .Alteraciones mínimas en el glomérulo como inicio de engrosamiento de membranas basales o ligero aumento de la matriz mesangial.
Estadio III: Presencia de microalbuminuria (más de 30 mg de albúmina en 24 horas o 20 mg/litro de orina). La creatinina en sangre es normal.La hipertensión arterial asociada puede empeorar la lesión renal.Expansión mesangial y de las membranas basales.
Estadio IV: Proteinuria persistente, disminución la función renal. Creatinina sérica en límites altos de lo normal o elevados (mayor o igual de 1.3 mg/dl en la mujer o varones de menos de 65 kg de peso o mayor o igual 1.5 mg/dl en varones). Puede presentarse como síndrome nefrótico.Histología: glomerulosclerosis parcheada. Engrosamiento de membranas basales. Expansión mesangial. Aparición después de 15 años del diagnóstico. Se asocia a retinopatía en más del 75%, coronariopatía en más del 45% y enfermedad cerebro vascular en más de 25% de los casos.
Estadio V.: Proteinuria. Creatinina mayor de 200 µmol/litro o 2.2 mg/dl, Hipertensión arterial. Glomerulosclerosis, lesiones nodulares, fibrosis intersticial, atrofia tubular. Aparición en general después de 20 años de evolución.
La presencia de microalbuminuria es un signo de nefropatía incipiente y se usa como screening para la detección precoz de la afectación renal.

Sintomas de la nefropatia diabetica
Debilidad
Hinchazón en los pies
Pérdida de apetito
Cansancio




La nefropatía diabética (ND) es una complicación frecuente tanto en la diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) como en la tipo 2 (DM 2), afectando a aproximadamente el 30 a 40% de los pacientes adultos portadores de esta enfermedad; un alto porcentaje de los enfermos que la presentan evolucionan a la insuficiencia renal crónica terminal (IRC), constituyendo la principal causa de ésta en el mundo occident

 




BUN (por sus siglas en inglés) corresponde a nitrógeno ureico en sangre. El nitrógeno ureico es lo que se forma cuando la proteína se descompone.
Se puede hacer un examen para medir la cantidad de nitrógeno ureico en la sangre.

El síndrome nefrótico (SN) es un trastorno renal causado por un conjunto de enfermedades, caracterizado por aumento en la permeabilidad de la pared capilar de los glomérulos renales que conlleva a la presencia de niveles altos de proteína en la orina (proteinuria), niveles bajos de proteína en la sangre (hipoproteinemia o hipoalbuminemia), ascitis y en algunos casos, edema y colesterol alto (hiperlipidemia o hiperlipemia) y una predisposición para la coagulación.



Fisiopatología


El glomérulo renal es el encargado de filtrar la sangre que llega al riñón. Está formado por capilares con pequeños poros que permiten el paso de moléculas pequeñas, pero no así de macromoléculas de más de 40.000 daltons, como son las proteínas.
En el síndrome nefrótico el glomérulo afectado por una inflamación o una hialinización (formación de material homogéneo cristalino dentro de las células), permite que proteínas como la albúmina, la antitrombina o las inmunoglobulinas lo atraviesen y aparezcan en la orina.
La albúmina es la principal proteína de la sangre capaz de mantener la presión oncótica, lo que evita la extravasación de fluidos al medio extracelular y, consecuentemente, la formación de edemas.
En respuesta a la hipoproteinemia, el hígado pone en marcha un mecanismo compensatorio consistente en la síntesis de una mayor cantidad de proteínas, tales como alfa-2 macroglobulina y lipoproteínas, siendo estas últimas las causantes de la hiperlipemia que incrementa el riesgo cardiovascular en estos pacientes.

El síndrome nefrótico es causado por afección glomerular, bien por enfermedad renal (glomerulonefritis primaria) o bien por enfermedades extrarrenales que afectan al riñón (glomerulonefritis secundaria).







Glomerulonefritis primaria ( o enfermedad Renal )

Se clasifica según el criterio histologico en
Enfermedad de cambios mínimos: es la causa más común de síndrome nefrótico primario en niños. Debe su nombre a que las nefronas parecen normales vistas a microscopía óptica y sólo con el microscopio electrónico se aprecia la lesión. También hay intensa proteinuria.
Glomerulonefritis membranosa: es la causa más común en adultos. Es una inflamación de la membrana del glomérulo el cual dificulta la función de filtración del riñón. El motivo por el que se engruesa dicha membrana se desconoce.
Glomerulonefritis mesangiocapilar: la inflamación del glomérulo junto con el depósito de anticuerpos en la membrana del mismo, dificultan la filtración de la orina.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva: se dice que hay enfermedad cuando al menos el 50% de los glomérulos del paciente muestra formas de semiluna en una biopsia de riñón.6
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: se caracteriza por la aparición de un tejido cicatricial en los glomérulos. El adjetivo focal es debido a que algunos de los glomérulos presentan esas cicatrices, mientras que otros permanecen intactos; el término segmentaria representa que sólo parte del glomérulo sufre el daño.

Las glomerulonefritis secundarias mantienen el mismo patrón histológico que las causas primarias aunque guardan características que las diferencian:
Nefropatía diabética: se trata de una complicación que se da en algunos diabéticos. El exceso de azúcar en sangre termina acumulándose en las estructuras renales produciendo que se inflamen y no puedan cumplir correctamente su función. Esto conlleva la filtración de proteínas en la orina.
Lupus eritematoso sistémico: esta enfermedad autoinmune puede afectar a varios órganos, entre ellos al riñón, por el depósito de inmunocomplejos típicos de esta enfermedad. Debido a la inflamación provocada en los riñones, se le da el nombre de glomerulonefritis lúpica.
Sarcoidosis: no es muy frecuente que afecte al riñón pero, en ocasiones, el acúmulo de granulomas inflamatorios (conjunto de células del sistema inmunitario) en los glomérulos puede desencadenar el síndrome nefrótico.
Sífilis: esta enfermedad, en su estado secundario (a las 2 u 8 semanas del comienzo), puede llegar a lesionar el riñón.
Hepatitis B: determinados antígenos presentes en la hepatitis pueden conglomerarse en los riñones dañándolos.
Síndrome de Sjögren: al igual que ocurre con el lupus eritematoso sistémico, el ser una enfermedad autoinmune facilita el depósito de inmunocomplejos en los glomérulos, causando su inflamación.
VIH: los antígenos propios del virus provocan una obstrucción de la luz de los capilares glomerulares que altera la función normal del riñón.
Amiloidosis: el depósito de sustancia amilode (proteínas con estructura anómala) en los glomérulos modifica la forma y función de los mismos.
Mieloma múltiple: las células cancerosas llegan al riñón causando glomerulonefritis como complicación.
Vasculitis: la inflamación de los vasos sanguíneos a nivel del glomérulo impide el flujo normal de sangre y compromete al riñón.
Cáncer: como ocurre en el mieloma, la invasión del glomérulo por células cancerosas también puede perturbar la función normal.
Trastornos genéticos: existe una variante poco frecuente de síndrome nefrótico llamada síndrome nefrótico congénito. Se trata de una enfermedad genética en la que la proteína nefrina, componente de la barrera de filtración glomerular, está alterada en el riñón de estos pacientes.
Drogas (sales de oro, penicilina, captopril): las primeras pueden producir una pérdida de proteínas más o menos importante por la orina, a consecuencia del acúmulo del metal; la segunda es nefrotóxica en pacientes con insuficiencia renal y el último, puede potenciar la proteinuria.
Signos clinicos
Las principales manifestaciones del síndrome nefrótico son:
•    Una proteinuria superior a 3,5 g /24 h /1,73 m² s y 40 mg/h/m2 en niños (entre 3 y 3,5 g/24 h se considera proteinuria en rango nefrótico).10 11 En ausencia de un examen de orina de 24 horas para medir la proteína total se suele usar la relación entre la concentración urinaria de albúmina y creatinina. En el síndrome nefrótico este cociente es superior a 200-400 mg/mmol. Esta gran pérdida de proteínas se debe a un aumento de la permeabilidad del glomérulo, que deja pasar las proteínas a la orina en vez de retenerlas en la sangre. En condiciones normales no se pierden más de 1,5 g/24 h.12
•    Una hipoalbuminemia inferior a 2,5 g/dL,10 que sobrepasa la compensación hepática, es decir, la síntesis proteica en el hígado resulta insuficiente para compensar el bajo nivel de proteínas en la sangre.
•    El edema, ocasionado por la hipoalbuminemia y la retención de sodio y agua, estimulada esta contención por la hormona antidiurética. Este edema del síndrome nefrótico aparece, inicialmente, en zonas declives (tales como las piernas) y en los párpados; en fases avanzadas se extiende también a cavidades pleurales y peritoneales (ascitis) hasta la anasarca.
•    La hiperlipidemia es consecuencia del aumento de la síntesis de lipoproteínas de baja y muy baja densidad en el hígado, responsables del transporte de colesterol y triglicéridos; además, hay un incremento de la síntesis hepática de colesterol.
•    La hipercoagulabilidad, entendida como una mayor predisposición a la formación de trombos sanguíneos, es debida a la disminución en la sangre de la antitrombina III por su pérdida urinaria.
•    La lipiduria o pérdida de lípidos por la orina es indicativo de patología glomerular debida al incremento de filtración de las lipoproteínas.


Diagnostico

Historial clínico , Análisis de orina , Urea ,Creatinina ,

Diagnostico diferencial
•  Edema: además del síndrome nefrótico hay otros dos trastornos que, con más frecuencia, cursan con edema; estos son la insuficiencia cardíaca y la enfermedad hepática. La insuficiencia cardíaca congestiva ocasiona la retención de líquido en los tejidos como consecuencia del deterioro de la fuerza de contracción ventricular; al principio se concentra en los tobillos, pero finalmente se generaliza y recibe el nombre de anasarca. En estos pacientes encontramos una cardiomegalia, lo que ayuda en el diagnóstico. La enfermedad hepática, como la cirrosis, localiza la hinchazón en las extremidades inferiores y en la cavidad abdominal; otros signos que la acompañan son la ictericia y el resultado anómalo en las pruebas de función hepática. Por otra parte, aunque menos frecuente, hay que descartar la toma de ciertos fármacos que favorecen la retención de líquido periférico, como es el caso de los AINEs, algunos antihipertensivos, los corticoides suprarrenales y las hormonas sexuales.
•  Proteinuria: la pérdida de proteínas en la orina responde a muchas entidades patológicas que hay que rechazar antes de confirmar que se trata de un síndrome nefrótico. El mieloma múltiple se puede manifestar mediante una proteinuria no acompañada de hipoalbuminemia, signo muy importante en el diagnóstico diferencial; otras alteraciones son también la astenia, la pérdida de peso y el dolor óseo. En la diabetes mellitus se ha visto una asociación entre el aumento de los niveles de hemoglobina glicosilada y la aparición de proteinuria.22 Otras causas son la amiloidosis y ciertas enfermedades alérgicas e infecciosas


Complicaciones
•  Trastornos tromboembólicos: generados, especialmente, por la disminución de antitrombina III en la sangre, encargada de antagonizar la acción de la trombina. La mayor parte de las trombosis tienen lugar en las venas renales, aunque también pueden darse con menor frecuencia en las arterias.
•  Infecciones: el descenso de inmunoglobulinas en la sangre, la pérdida de proteínas en general y el propio líquido edematoso (que actúa como campo de cultivo), son los principales responsables de la mayor susceptibilidad a las infecciones que presentan estos pacientes. La infección más frecuente es la peritonitis, seguida de infecciones pulmonares, cutáneas y urinarias, meningoencefalitis y, en casos más graves, septicemia. Entre los organismos causales cobran especial protagonismo Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.
•  Fallo renal agudo, por la hipovolemia: la salida del líquido vascular y su almacenamiento en los tejidos (edemas) produce un menor aporte sanguíneo a los riñones que deriva en la pérdida de la función renal.
•  Edema pulmonar: la caída de proteínas y la consecuente disminución de la presión oncótica en la sangre provocan el acúmulo anormal de líquido en el pulmón.
•  Hipotiroidismo: déficit de la proteína transportadora de tiroglobulina (glucoproteína, rica en yodo, de la glándula tiroides).
•  Hipocalcemia: insuficiente 25-hidroxicolecalciferol (forma en que se almacena la vitamina D en el organismo). Puesto que esta vitamina regula la cantidad de calcio en la sangre, su baja concentración conduce a una disminución de este mineral.
•  Anemia hipocrómica: déficit de hierro por pérdida de ferritina (forma en que se almacena el hierro en el cuerpo).
•  Malnutrición proteica: la dosis de proteínas que se pierde en la orina supera la ingerida y, de esta manera, el balance de nitrógeno se torna negativo

El tratamiento puede ser sintomatico

Tratamiento sintomático
Su objetivo es tratar los desequilibrios derivados de la enfermedad: el edema, la hipoalbuminemia, la hiperlipemia, la hipercoagulabilidad y las complicaciones infecciosas.
•    Edema: la reversión del estado edematoso ocupa un lugar primordial en el tratamiento del síndrome nefrótico. Se lleva a cabo mediante la sinergia de varias pautas:
o    Reposo: viene determinado por la gravedad del edema. A tener en cuenta el riesgo de trombosis por reposo prolongado.
o    Dietoterapia: la base radica en una dieta con el correcto aporte energético, suficiente para que las proteínas se utilicen en procesos de síntesis y no como fuente calórica. Se recomienda una cantidad en torno a 35 kcal/kg de peso/día Dicha dieta también debe cumplir dos pautas más: la primera consiste en no consumir más de 1 g de proteína/kg de peso/día, ya que una cantidad mayor puede reforzar la proteinuria y ocasionar un balance de nitrógeno negativo; la segunda radica en que la ingesta de agua no supere a la diuresis. Para ello, también debe hacerse un control del consumo de sal, pues ésta contribuye a la retención de líquidos. Es aconsejable restringir la ingesta de sodio a 1 o 2 g diarios, lo que implica evitar el uso de sal para cocinar y el consumo excesivo de alimentos que lo contengan.
o    Farmacología: el tratamiento farmacológico del edema se basa en la prescripción de fármacos diuréticos (especialmente diuréticos de asa, como la furosemida). En caso de edema grave (o con repercusión psicológica, como en el edema escrotal, de prepucio o uretral), infecciones severas varias, sepsis o derrame pleural, se procede a administrar al paciente diuréticos intravenosos, siempre previa expansión plasmática, ante el riesgo de intensa hipovolemia causada por la potente acción diurética del tratamiento intravenoso. El procedimiento es el siguiente:
1.    Se toman los valores de hemoglobina y hematocrito.
2.    Como expansor se utiliza la albúmina al 25%, la cual se administra durante al menos 4 horas para evitar el edema pulmonar.
3.    Nuevo control de hemoglobina y hematocrito: si el valor del hematocrito es inferior al inicial (signo de correcta expansión), se procede a administrar los diuréticos durante, al menos, 30 minutos. En caso de ser el valor hematocrito superior al inicial, está contraindicado el uso de diuréticos, que podrían incrementar dicho valor.
Ante la hipopotasemia secundaria a la acción farmacológica de muchos diuréticos, en ocasiones, es necesario administrar al paciente potasio o cambiar sus hábitos alimenticios.
•    Hipoalbuminemia: se trata mediante la dietoterapia descrita en el tratamiento del edema. Incluye un aporte moderado de alimentos ricos en proteínas de origen animal.
•    Hiperlipemia: en función de la gravedad de la hiperlipemia se aplica dietoterapia, como único tratamiento, o combinada con fármacos. Con la dietoterapia se pretende que la ingesta de colesterol sea menor de 300 mg/día, por lo que es importante adoptar unos hábitos alimenticios saludables y sustituir los alimentos ricos en grasas saturadas por otros que no las contengan. Cuando la hiperlipemia es elevada y no revierte sólo con la dietoterapia, se combina ésta con fármacos hipolipemiantes (estatinas, fibratos y resinas secuestradoras de ácidos biliares).
•    Hipercoagulabilidad: como profilaxis en los pacientes asintomáticos que no han padecido ningún episodio previo de tromboembolismo, se administra heparina de bajo peso molecular (HBPM).3 Cuando la hipercoagulabilidad es tal que conduce a la formación de trombos, la heparina se da durante, al menos, 5 días asociada a anticoagulantes orales (ACO). Transcurrido ese tiempo, y si el INR está en su rango terapéutico (entre 2 y 3), se puede suspender la HBPM manteniendo los ACO, por lo menos, 6 meses.
•    Complicaciones infecciosas: la antibioterapia correspondiente, según el agente infeccioso.
Además de estas cinco dianas claves, en caso de que la alteración de la vitamina D origine una intensa hipocalcemia, se administrarán combinados orales de dicha vitamina y calcio con el fin de restaurar los niveles fisiológicos en el organismo de este mineral.
Tratamiento de la lesión renal
El tratamiento de la lesión renal es capaz de revertir o retrasar la progresión de la enfermedad. La terapia aplicada es farmacológica:
•    Corticosteroides: el resultado es la disminución de la proteinuria y del riesgo de infecciones, así como la resolución de los edemas. Se utiliza la prednisona, 60 mg/m² de superficie corporal/día en los debutantes, durante 4-8 semanas; transcurrido ese período se sigue con 40 mg/m² durante 4 semanas más. Las recaídas y los pacientes pediátricos se tratan de la misma manera. Según la respuesta que experimenta el paciente a la prednisona podemos hablar de varios estados:
o    Paciente corticosensible o respondedor temprano: en las 8 primeras semanas, el sujeto responde a los corticoides. Esto viene manifestado por una diuresis profunda con desaparición de los edemas y, además, por la proteinuria negativa en 3 muestras de orina recogidas durante la noche.
o    Paciente corticoresistente o respondedor tardío: persiste la proteinuria tras 8 semanas de tratamiento. Esta falta de respuesta es indicativa de la gravedad de la lesión glomerular, pudiendo evolucionar ésta a una insuficiencia renal crónica.
o    Paciente corticointolerante: aparecen complicaciones como hipertensión, aumento excesivo de peso, necrosis aséptica de cadera o rodilla,
o     cataratas y fenómenos trombóticos y/o embólicos.
o    Paciente corticodependiente: cuando disminuye la dosis de corticoide aparece la proteinuria, o bien, hay recaída en los dos primeros meses tras la suspensión del tratamiento.
•    Inmunosupresores (ciclofosfamida): sólo indicados en el síndrome nefrótico reincidente, en los corticodependientes y en los corticointolerantes. En los dos casos primeros, antes de comenzar con la terapia inmunosupresora hay que negativizar la proteinuria y para ello se administra prednisona un tiempo prolongado. La negativización de la proteinuria indica el momento exacto de inicio de la ciclofosfamida, que se mantiene durante unas 8 semanas a 3 mg/ kg/ día; tras ese tiempo se suspende la inmunosupresión. Para poder empezar este tratamiento el paciente no debe padecer de neutropenia ni anemia, que desencadenarían complicaciones añadidas. Un posible efecto secundario de la ciclofosfamida es la alopecia. Durante el período de tratamiento se hacen hemogramas de control para conocer cuáles son los niveles de aquellos componentes que alerten de una posible infección.






 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)



 El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria de causa desconocida que tiene predilección por el sexo femenino y puede afectar la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones, el sistema nervioso, las serosas, el tubo digestivo y el aparato cardiocirculatorio. Es, posiblemente, el paradigma de las enfermedades autoinmunes: los enfermos lúpicos desarrollan un sinnúmero de alteraciones inmunológicas, entre las que destacan los anticuerpos antinucleares (ANA). El curso es crónico y, aunque el pronóstico ha mejorado, no se dispone de tratamiento resolutivo.
 

 
NEFROPATIA LUPICA
 


INTRODUCCION

Desde hace más de medio siglo se reconoce el compromiso renal como una de las manifestaciones del LES. En las dos últimas décadas se ha elaborado un cuadro más completo de la génesis y conducta de las complicaciones renales.

    Los criterios para la clasificación de pacientes con LES sobre la base de hallazgos clínicos y de laboratorio establecidos primero en 1971 por la American Rheumatism  Association, fueron revisados en 1982. De acuerdo con los nuevos criterios, si se hallan 4 de las siguientes 11 manifestaciones, puede diagnosticarse LES:

1)    Erupción malar


2)    Erupción discoide
3)    Fotosensibilidad
4)    Úlceras orales
5)    Artritis



6)    Seroritis (pleuritis/pericarditis)
7)    Trastorno renal (proteinúria de más de 500 mg/día o cilindros celulares)
8)    Trastorno neurológico (convulsiones o  psicosis)
9)    Trastorno hematológico (anemia   hemolítica, leucopenia, linfocitopenia o trombocitopenia)
10)    Trastorno inmunológico (prueba positiva para células LE, anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-Sm  o prueba serológica falso-positiva para sífilis)
11)    Prueba positiva para anticuerpos antinucleares.



Debe tenerse en cuenta que estos criterios fueron diseñados para la clasificación y no con propósitos diagnósticos. Claramente el LES continúa siendo un diagnóstico clínico y algunos pacientes pueden no cumplir con el número necesario de criterios para su clasificación.

    La prevalencia del compromiso renal en casos bien documentados de LES varía deacuerdo con los criterios usados para definir la enfermedad renal. Usando una definición clínica, como proteinuria, sedimento urinario o función renal anormales, la prevalencia informada de compromiso renal varía entre aproximadamente un 35 y 90%. Se ha referido que la nefritis es menos común o benigna en ciertos subgrupos específicos, con lesiones  
  CRITERIOS PARA LA CLASIFICACION DIAGNOSTICA
  DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

 
Criterio    

 1.    Eritema malar:     Eritema fijo, plano o elevado, sobre eminencias malares, tendiendo a respetar los pliegues nasolabiales "en alas de mariposa".

    

 2.    Eritema discoide:     Parches eritematosos elevados, con descamación adherente queratósica y taponamiento folicular; en lesiones viejas hay cicatrización atrófica.

    

 3.    Fotosensibilidad:     Erupción cutánea por reacción anómala a la luz solar, observada por el médico o relatada por el paciente

    

 4.    Ulceras orales:     Ulceras orales o nasofaringeas, generalmente indoloras, observadas por el médico.

    

 5.    Artritis:     Artritis no erosiva en 2 o mas articulaciones periféricas, con dolor, inflamación o derrame locales.

    

6.    Serositis:    a) Pleuritis: dolor pleural o frote escuchado por un médico o evidencias de derrame pleural.

    b) Pericarditis: Documentado por ECG, por frote, o por evidencias de derrame pericárdico.

    

 7.     Nefropatía:     a) Proteinuria persistente, mayor de 0.5 g/d o mayor de 3 + en prueba cualitativa, o

    b) Cilindros celulares: eritrocitarios, de hemoglobina, granulosos, tubulares o mixtos.

    

 8.     Trastornos     

neurológicos:     Convulsiones en ausencia de medicamentos predisponentes, o de trastornos metabólicos (uremia; cetoacidosis)

           desequilibrio hidroelectrolítico).

    

 9.      Trastornos     

 hematológicos:     a) Anemia hemolítica con reticulocitos o

    b) Leucopenia inferior a 4,000/mm 3 en 2 o mós ocasiones o

    c) Linfopenia inferior-a 1,500/mm 3 en 2 o más ocasiones o

    d) Plaquetopenia inferior a 100,000/mm 3, sin medicamentos.

    

 10.     Trastornos     

          inmunológicos:     a) Células LE positivas.

    b) Anti-DNA: anticuerpos contra DNA nativo en concentración anormal.

    c) Prueba serológica contra sífilis falsa + por 6 meses, confirmada por pruebas negativa de inmovilización

    fluorescente del T. Pallidum.

    

 11.     Anticuerpos:     Concentración anormal de anticuerpos antinucleares por inmuno fluorescencia o prueba equivalente, en cualquier tiempo y en ausencia de medicamentos asociados al síndrome de "lupus inducido por drogas".
 



cutáneas no cicatrizales y pruebas negativas para anticuerpos antinucleares y con relaciones altas o bajas de células T ayudantes. En promedio se esperan ciertas evidencias clínicas manifiestas de compromiso renal en el momento del diagnóstico en aproximadamente dos tercios de los pacientes con LES bien documentado. Casi el 100% de los pacientes con LES; independientemente de la presencia o ausencia de evidencias clínicas de compromiso renal, puede tener alguna anormalidad cuando se incluyen técnicas más complicadas en el examen de material de biopsia (inmunofluorescencia y microscopíaj                   electrónica).

Algunos pacientes pueden presentarse con manifestaciones predominantemente extrarrenales y signos clínicos sólo sutiles o nulos de compromiso renal. Otros pacientes pueden presentarse con signos de enfermedad renal como síndrome nefrótico, acompañada de manifestaciones extrarrenales vagas o transitorias. Unos pocos pacientes pueden presentarse con complicaciones extrarrenales floridas potencialmente letales o una enfermedad renal explosivamente severa, los pacientes tienden a retener un patrón particular de expresión clínica, por ejemplo que exista dominancia de signos o síntomas.

FISIOPATOGENIA

El nucleosoma es la unidad básica en la




estructura de la cromatina nuclear y está formada por un octámero de histonas centrales: H2A, H2B, H3 y H4. Alrededor de este octámero giran 2 vueltas helicoidales de 145 pares de bases de DNA, unidas a una columna periférica de histona H1. Luego el DNA se prolonga en una cadena doble libre de histona, hasta alcanzar un nuevo octámero, cuyo aumento de volumen da a la cromatina en rayos X, el aspecto de "cuentas de un rosario". Las cargas electrostáticas de la superficie del octámero son fuertemente positivas, por lo que tienden a unirse a moléculas aniónicas como el sulfato de heparán de la membrana basal glomerular.

El mecanismo del LES ha sido vinculado a la muerte celular: ésta se puede producir por "necrosis" (proceso inflamatorio con ruptura de la membrana celular) o por "apoptosis" (muerte programada sin ruptura celular ni flogosis). Durante la apoptosis hay una ruptura de los nucleosomas de la cromatina, a los que se adhieren "espliceosomas", que son fragmentos de ribonucleoproteína y antígeno Sm, para formar "cuerpos apoptósicos" rodeados de membranas, que son rápidamente fagocitados y destruidos por los macrófagos.

Algunas investigaciones han demostrado que en la enfermedad lúpica hay diversas alteraciones de la apoptosis en los linfocitos: Nagata y cols. demostraron en casos de lupus, incremento de la apoptosis con aumento en la presentación del receptor del oncogene Fas en los linfocitos T (LT). Lo mismo ocurre con el aumento de expresión del oncogene bcl-2 que reduce la eliminación de los linfocitos B autoreactivos al inhibir su fagocitosis. Los mecanismos de ambos oncogenes se han observado en pacientes lúpicos
 
En resumen, el aumento de nucleosomas en la circulación, por apoptosis y retraso en su fagocitosis, permite la formación de autoanticuerpos en los pacientes lúpicos. Esos anticuerpos están genéticamente determinados en relación con HLADR2 en los casos con NL. Los complejos inmunes de nucleosomas y autoanticuerpos se unen a la membrana basal glomerular mediante heparán sulfato y colágeno IV, debido a sus cargas aniónicas, ya que los nucleosomas son altamente positivos en sus cargas. La heparina, que es multianiónica, impide esta acumulación de complejos al unirse con ellos reduciendo la severidad de la glomerulonefritis y proteinuria resultantes. El resultado final de la acumulación glomerular de complejos inmunes es la producción de una glomerulonefritis con expresión patológica variable.

Entre los múltiples autoanticuerpos que se desarrollan en el LES sobresalen en la nefropatía lúpica los anticuerpos contra Clq, los anticuerpos antifosfolípidos y los derivados del tromboxano. Los primeros son autoanticuerpos dirigidos contra la región colágena de Clq  Siegert y col. encontraron una correlación directa entre la concentración de estos anticuerpos y la presencia de glomerulonefritis proliferativa, con incremento mayor durante las crisis lúpicas. La mayor parte de estos anticuerpos pertenecen al subgrupo IgG.

Los anticuerpos circulantes antifosfolípidos están asociados con eventos de trombosis, abortos recurrentes, trombocitopenia o invasión del sistema nervioso central y están dirigidos principalmente contra cardiolipina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fofatidilserina ácido fosfatídico y esfingomielina. Estos anticu- erpos están aumentados en la glomerulonefritis proliferativa, con presencia de trombos intracapilares en los glomérulos.

El tromboxano es un metabolito del ácido araquidónico que se presenta durante el proceso inflamatorio glomerular y produce una vasoconstricción capilar sostenida, con aumento en la contracción mesangial y en la síntesis de proteínas de la matriz intracelular, favoreciendo la isquemia tisular. El incremento en la producción del tromboxano aumenta la excreción del metabolito TxB2 en la orina durante el proceso agudo. El empleo de un antagonista específico contra el receptor del tromboxano (GR-32191) revirtió en ratones NZB/W estos desórdenes, mejorando las alteraciones histopatológicas. Se esperan los resultados de su aplicación clínica.

|El curso clínico de la NL es impredecible, particularmente después del empleo de antiinflamatorios más eficaces que han modificado la historia natural de la enfermedad, por lo que se considera a la biopsia renal percutánea como el procedimiento más valioso para el diagnóstico, la definición del pronóstico, para la toma de decisiones terapéuticas valorando el resultado de los tratamientos y la evolución de la NL.

Las lesiones de clase I casi siempre muestran examen de orina normal. Las de tipo II pueden presentar proteinuria leve o moderada, con sedimiento activo ocasional. Todas las de clase III muestran proteinuria en rango diverso y sedimento activo. Las del grupo IV muestran síndrome nefrótico y sedimento urinario activo (hematuria, proteinuria y cilindruria) y generalmente se acompañan de lesiones túbulo intersticiales agudas severas. Las de clase V se asocian con proteinuria severa con o sin mesangiopatía. Finalmente, la clase VI es el estado final e irreversible de las alteraciones renales, con esclerosis glomerular y vascular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Frecuentemente se acompañan con signos de insuficiencia renal crónica.

Otra característica de la enfermedad es que evolucionan en forma de "crisis" con agravamientos histopatológicos de lesiones leves: de una clase II a la IV o inversamente, con un tratamiento intenso puede haber transformación histológica de una clase IV a III o II.

EPIDEMIOLOGIA Y ANATOMIA PATOLOGICA

    La afección renal en el lupus eritematoso sistémico (LES) se presenta en el 50-75% de los pacientes y alcanza el 90% cuando se recurre al examen histológico. La enfermedad predomina en las mujeres (7:1) y la mayoría de los casos se descubre entre los 15 y los 35 años. La glomerulonefritis (GN) lúpica se considera el prototipo de enfermedad humana mediada por inmunocomplejos circulantes, constituidos principalmente por antígenos nucleares (DNA nativo), IgG y complemento. tales componentes pueden demostrarse a nivel renal mediante inmunofluorescencia.  El LES es
predominante una enfermedad de mujeres jóvenes, y puede afectar a personas de cualquier edad y sexo. Los casos familiares son comunes. Puede traducirse transmisión de la enfermedad de varón a varón.

 Siendo una enfermedad multisitémica están  involucrados múltiples órganos, incluyendo membranas serosas de pleura y pericardio, articulaciones, corazón y sus válvulas, pulmones, tubo digestivo, sangre y órganos formadores de sangre, hígado y SNC.
    
    Puede producirse una Insuficiencia Renal Aguda secundaria a una nefritis glomerular severa o tubointersticial predominantemente aguda. Hay fenómeno de Raynaud en aproximadamente un 40% de los casos y a menudo ocurre en asociación con una enfermedad renal leve no progresiva.
    
El síndrome nefrótico es común, a menudo con insuficiencia renal asociada, y en la manifestación clínica predominante en aproximadamente dos tercios de pacientes con compromiso renal, siendo el LES el responsable de aproximadamente de 6 a 10% de todos los casos de síndrome nefrótico. Y aproximadamente 1 de cada 6 pacientes con LES y compromiso renal puede tener un Indice de Filtrado Glomerular disminuido en el momento del diagnostico. Tiende a producirse hipertensión pero puede ser independiente de
otros signos de compromiso renal. Se produce enfermedad coronaria ateroesclérotica con mayor frecuencia en este tipo de pacientes con LES.

    Los pacientes con LES tienen complicaciones trombóticas arteriales y venosas, a menudo asociadas con la presencia de un anticoagulante circulante, también se han detectado un subgrupo de pacientes con lupus, la mayoría de los cuales tiene glomerulonefritis proliferativa, que están dispuestos al desarrollo de trombosis capilar glomerular sin necrosis. Estos pacientes se caracterizaron por la presencia de anticoagulante circulante, nivel sérico normal de complemento y anticuerpos anti-ADNdc indetectables. La biopsia renal de estos pacientes tendió a mostrar menos depósitos glomerulares de complemento y más esclerosis y medias lunas segmentarias. Hubo una significativa correlación entre la presencia de trombosis glomerular en la biopsia renal y el posterior desarrollo de cicatrización glomerular.

EVALUACION DE LABORATORIO

Anticuerpos antinucleares

La presencia de anticuerpos antinucleares estudiados por inmunofluorescencia indirecta y sustrato que contiene núcleos de origen mamífero (p. Ej. Hígado de ratón, eritrocitos de pollo, leucocitos humanos) en el suero de pacientes tiene una sensibilidad de más del 90%, pero una especificidad de solo el 70%. Por ende, no es la presencia de anticuerpos antinucleares la que hace el diagnóstico de LES, sino más bien su presencia como parte de una constelación de signos y síntomas clínicos y datos de laboratorio. Pueden hallarse anticuerpos antinucleares, detectados por técnicas de inmunofluorescencia indirecta (FANA), en muchos pacientes con enfermedad activa, siempre y cuando no hayan sido tratados con esteroides o inmunosupresores. De estos pacientes FANA negativos,  más de la mitad puede tener FANA positivos si se usan líneas celulares KB o Hep 2 en lugar de células epiteliales de ratón como sustrato nuclear. El título de FANA tiene relación con la presencia de severidad de la enfermedad renal. Algunos pacientes con una enfermedad muy activa tienen anticuerpos antinucleares detectables solo después de disociación in vitro de los complejos antígeno-anticuerpo circulantes. Los anticuerpos antinucleares de IgM, IgA e IgE. Ahora se dispone de sueros de referencia para estandarización de la prueba para FANA, así como para pruebas de otros anticuerpos asociados con LES.


Anticuerpos para ADN

    La presencia de anticuerpos para ADN de doble cadena (ADNdc) nativo no desnaturalizado en el suero de los pacientes es más especifica pero menos sensible que los FANA como ayuda para diagnosticar LES. Estos anticuerpos están presentes en aproximadamente un 70% de los pacientes con LES no tratados con enfermedad activa.

    Se dice que los anticuerpos anti-ADN de clase IgG que fijan el complemento y tienen gran avidez se correlacionan mejor con enfermedad renal. La relación de los anticuerpos anti-ADN de IgM e IgG puede ser alta en pacientes con enfermedad renal severa. La prevalencia de anticuerpos para ADN de cadena única (ADN-cu) desnaturalizado en pacientes con LES es alta, pero la especificidad es bastante baja.


Anticuerpos para antígenos nucleares no ADN y citosólicos


    Con frecuencia se hallan anticuerpos para los cuatro antígenos ribonucleares (Sm, RNPn, Ro/SSA, La/SSB) en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Dos de estos antígenos, Sm, y RNPn, derivan de un antígeno nuclear extraíble (ANE) con solución salina y sensible a ribonucleasa de timo de ternero. Los anticuerpos para Sm (anti-Sm) son altamente específicos para LES, pero no altamente prevalentes, y se hallan en aproximadamente 25% de los pacientes con LES.

    Algunos estadios clínicos han sugerido que en pacientes con anti-ANE, la presencia de anti-Sm, puede asociarse con mayor riesgo de enfermedad renal y del sistema nervioso central en comparación con pacientes que son anti-Sm negativos y anti-RNP positivos. En pacientes con LES definitivo, la presencia de anticuerpos anti-Sm se ha asociado con un mayor riesgo de vasculitis cutánea, manifestaciones cardiopulmonares y resultado letal.

    Se hallan anti-RNPn en un 30 a 46% de pacientes con LES. Y se ha sugerido que la presencia de anti-RNP define un subgrupo de pacientes con síntomas de esclerodermia, LES y polimiositis, incluyendo fenómeno de Raynaud, hipertensión pulmonar, miositis, motilididad esofagica anormal, esclerodactilia, artralgias, artritis no deformante y calcinosis con piel tensionada en aproximadamente un 20% de estos pacientes en contraste con su mayor prevalencia con LES clásico. Además, habitualmente se asocia con glomerulonefritis membranosa cuando se produce compromiso renal y no es usual una enfermedad renal terminal.

Los anti-Ro/SSA y anti-La/SSB son anticuerpos que ocasionalmente se hallan en el suero de pacientes con LES: Ocasionalmente se hallan estos anticuerpos en pacientes con LES "FANA negativos". Su importancia clínica se relaciona con los síndromes de LES asociados con ellos. Los anti-Ro/SSA se han vinculado con lupus neonatal, una enfermedad transitoria de neonatos asociada con anormalidades de la conducción cardiaca, una erupción característica y una alta mortalidad neonatal.

    Rara vez hay anticuerpos anti-La/SSB en ausencia de anti-Ro/Ssa. La combinación de estos anticuerpos se asocia con una menor incidencia de glomerulonefritis. En contraste con los pacientes con anti-Ro/SSA solamente tienen una incidencia del 53% de compromiso glomerular. La elución ácida de complejos inmunes de tejido cortical renal de algunos pacientes estudiados con glomerulonefritis proliferativa difusa y suero positivo para anti-Ro/SSA puso en evidencia la presencia de anticuerpos para las histonas en el LES, si bien son más comunes en el LES inducido por drogas. También pueden verse anticuerpos para células endoteliales en el LES, que podrían explicar algunas de las lesiones vasculíticas.


Complemento

    El C'H50 y componentes del  complemento (Clq, C4, C2, C3 y C5) con frecuencia están disminuidas durante la enfermedad renal activa. Puede haber una concentración sérica aumentada de fragmentos de C3. La hiposíntesis de C3 puede contribuir con el bajo nivel de C3 en una enfermedad renal avanzada y en asociación con un severo hipercatabolismo. El nivel sérico de C4 a menudo es particularmente bajo en un LES activo y el nivel puede disminuir antes de una exacerbación clínica de la enfermedad. El factor B también está disminuido en la proteinuria masiva debido a pérdidas urinarias excesivas. Ocasionalmente C3 está muy disminuido sin evidencias significativas de enfermedad renal activa, especialmente en pacientes con lesiones cutáneas diseminadas y muy activas.

     La densidad disminuida de receptores de C3b en estos pacientes puede ser hereditaria y se han identificado células epiteliales viscerales en la glomerulonefritis  proliferativa difusa del LES.


Complejos inmunes circulantes (CIC)

    Muy a menudo se hallan CIC, si bien la prevalencia depende del tipo de análisis empleado. Algunos análisis muestran una buena correlación con la presencia y severidad de enfermedad renal.

Estudios genéticos

    La prevalencia de HLA B7 y B8 está aumentada en el LES y el antígeno HLA B8 puede estar asociado con una forma más severa de compromiso renal. El halotipo ampliado más común asociado con LES en caucásicos es HLA-DR3, C4Q0, C4B1, C2', Bf5, HLA-B8, HLA-CW-, HLA-A1. Juntos, estos hallazgos sugieren que una deficiencia hereditaria subyacente de complemento o receptores de complemento puede estar patogénicamente involucrada en la mayoría de los pacientes con LES.


Pruebas de bandas de lupus

    Con frecuencia se hallan depósitos granulosos de IgG y componentes del complemento en la unión dermoepidérmica de la piel involucrada y clínicamente normal de pacientes con LES, pero sólo en la piel involucrada en pacientes con LES discoide.


Análisis de la orina

    Un análisis de orina cuidadosamente efectuado con frecuencia, puede revelar algunas anormalidades en pacientes con compromiso renal histológicamente evidente. En casos severos, el sedimento urinario puede contener eritrocitos dismórficos, leucocitos y cilindros hialinos y anchos.
    Las determinaciones de depuración proteica urinaria en pacientes con síndrome nefrótico habitualmente son pobremente selectivas. Durante la enfermedad activa, la concentración de cadenas livianas libres de orina habitualmente es más de 20 g/ml. Los productos de degradación de fibrina en suero y orina también pueden estar aumentados, estos últimos particularmente durante enfermedad activa

Otros estudios

    Puede haber factor reumatoide (FR) y crioglobulinas (criolg) policlonales mixtas de IgG/IgM en pacientes con enfermedad renal activa. Altos niveles de criolg pueden ser un indicio de un LES subyacente en pacientes que se presentan con una enfermedad glomerular por otra parte idiopática. El FR y criolg están inversamente correlacionados en pacientes con enfermedad renal. Las criolg se correlacionan mejor con una enfermedad proliferativa severa.
    Se han descrito defectos de la actividad de las células supresoras y anormalidades en subgrupos de células T. Los patrones de defectos funcionales de subgrupos de linfocitos T se han relacionado con las especificidades de anti-células T circulantes.
    Se ha observado también supresión dependiente de monocitos de la síntesis de inmunoglobulinas. Anticuerpos antilinfocíticos pueden tener reacción cruzada con antígenos del SNC y estar involucrados en manifestaciones del SNC.
    El nivel de colesterol puede ser normal o más bajo que en otros pacientes con grados comparables de hipoalbuminemia. A diferencia de otras variedades del síndrome nefrótico, el nivel de colesterol sérico no se correlaciona con el nivel de albúmina sérica.  




PATOLOGIA

Las lesiones renales observadas en el LES han sido clasificadas por la OMS en varios tipos:


CLASE I. GLOMERULOS NORMALES

Se define por la ausencia de lesiones al examen con microscopio óptica, inmunofluorescencia y microscopia electrónica. Los pacientes en esta clasificación de nefritis lúpica usualmente no tienen toma de biopsia, ya que estos no presentan evidencias clínicas de enfermedad renal. Esta categoría fue creada para considerar a aquellos pacientes con un grado mínimo de
hallazgos clínicos, en quienes la biopsia puede mostrar anormalidades mínimas o carecer de estas.


CLASE II. GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL (MESANGIOPATICA) (10-20%)

Se caracteriza por proliferación discreta de las células del mesangio y aumento de la matriz mesangial (fig. 6.40). La inmunofluorescencia muestra depósitos granulares de inmunoglobulinas y complemento de localización exclusivamente mesangial, y el microscopio electrónico demuestra depósitos densos con idéntica localización. Puede no haber anormalidades estructurales o celularidad aumentada con microscopio óptico,  además es caracterizada por una ligera expansión mesangial de células (clase II a) o  las lesiones pueden estar caracterizadas por una moderada hipercelularidad mesangial (aumento uniforme de células mesangiales y/o monocitos en el mesangio), además de un deposito de inmunocomplejos dentro de las regiones mesangiales (clase II b). Con inmunofluorescencia se observan depósitos de Ig (IgG,  menos comúnmente IgM e IgA) y C (C3, C4, Clq. El examen ultraestructural habitualmente revela depósitos electrodensos relativamente pequeños en el mesangio, más notables en las regiones por debajo de las membranas basales "paramesangiales". Cuando son muy grandes, los depósitos pueden detectarse con microscopio óptico con tinción tricrómica de Masson o tinciones relacionadas. La pared capilar está ampliamente indemne, siendo las únicas lesiones significativas el borramiento segmentario de procesos en pie de

células epiteliales. Habitualmente no hay alteraciones tubulares, intersticiales y vasculares.

    En general estos pacientes tienen proteinuria subnefrotica y/o hematuria microscópica sin una evidencia sustancial de insuficiencia renal. Algunos pacientes permanecen solo como anormalidades mesangiales y tienen un buen pronostico. En otros, la nefropatía mesangial representa un estadio en transición para formas más severas de nefropatía lúpica con él pronostico que conlleva esta.


CLASE III. GLOMERULONEFRITIS LUPICA PROLIFERATIVA FOCAL Y SEGMENTARIA  (15-30%)

La GN lúpica proliferativa focal muestra áreas localizadas de intensa proliferación celular, con lesiones de necrosis, cariorrexis, adherencias capsulares o esclerosis segmentaria (fig. 6.41). Los depósitos de inmunoglobulinas y complemento son más intensos y se hallan no sólo en el mesangio, sino también en algunos capilares del glomérulo.

 Se caracteriza por la presencia de IgG, IgM, IgA, Clq, C4, C3 y properdina en la pared capilar de casi todos los glomérulos, habitualmente en pequeña cantidad, además de los depósitos mesangiales uniformes, a menudo se observan acumulaciones densas más gruesas y corresponden a porciones de los glomérulos con lesiones hipercelulares segmentarias observadas al microscopio óptico. En los cambios mesangiales hay áreas segmentarias de celularidad aumentada, esto debido acumulación de polimorfonucleares y monocitos en la luz capilar, un aumento moderado del número de células endoteliales, un mayor aumento de células mesangiales y

ocasionalmente medias lunas celulares segmentarias (mezcladas con fibrina) suprayacentes a las áreas afectadas.

La biopsia puede mostrar fases variables de lesiones proliferativas, necrotizantes o esclerosantes. Los glomérulos menos afectados muestran una expansión mesangial difusa. Las lesiones segmentarias proliferativas se asocian con infiltración leucitaria, cariorrexis nuclear, necrosis fibrinoide, alteración en la membrana basal y una creciente formación celular. Esas lesiones tienden a resolverse por una formación de cicatrices con adhesiones capsulares o desarrollo de fibrosis evolutiva.
La muerte celular con cariorrexis y picnosis nucleares puede ser un acompañante común de estas anormalidades.
 Con microscopio electrónico, los depósitos se ven en sitios subendoteliales, además de depósitos mesangiales omnipresentes. Los depósitos capilares con frecuencia son pequeños o de tamaño mediano, pero pueden ser bastante grandes. También se ven depósitos intramembranosos y epimembranosos, pero con menor frecuencia. Las diversas anormalidades proliferativas y celulares son obvias a nivel ultraestructural, además, los procesos en pie epiteliales están borrados en muchas paredes capilares.

CLASE IV. GLOMERULONEFRITIS LUPICA PROLIFERATIVA DIFUSA (25-30%)

Se caracteriza por una afección glomerular mucho más generalizada, con proliferación endocapilar difusa, engrosamiento acusado de las paredes capilares (wire-loop) (fig. 6.42), infiltración por polimorfonucleares,

áreas de necrosis, cariorrexis, trombos capilares y cuerpos de hematoxilina. Algunos casos muestran además una proliferación extracapilar extensa, tipo glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), o lesiones propias de vasculitis. La inmunofluorescencia y la microscopia electrónica demuestran la difusión

de las lesiones y su localización tanto mesangial como capilar. Los hallazgos con inmunofluorescencia indican importantes depósitos granulosos de Ig (IgG, IgM, IgA y algunas veces IgE) y complemento (Clq, C4, C3, C5-C9) en todos los sitios especialmente en la superficie subendotelial de paredes capilares donde son grandes, globulares y más numerosos que en otros sitios. Se observa deposito de fibrina con mayor frecuencia, especialmente en el espacio urinario donde puede asociarse con formación de medias lunas. La microscopia óptica se caracteriza por cambios severos en todos o casi todos los glomérulos.

Hay una extensa hipercelularidad, debido a un aumento de células mesangiales y endoteliales y la presencia de leucocitos numerosos en sitios luminales y extraluminales. Muchas células muestran evidencia de degeneración y hay más núcleos pictónicos.

El único aspecto patognomónico de LES con microscopio óptico, se observan cuerpos de hematoxina, aunque con poca frecuencia, en esta forma la lesión glomerular. Son estructuras amorfas, mal definida y teñidas de color lila cuyo tamaño varia, pero en general son levemente más pequeños que los núcleos.
Habitualmente están arracimados y se observan en áreas de necrosis en el mesangio y ocasionalmente libres en la luz capilar. Las paredes están muy engrosadas y pueden tener un aspecto en "asa de alambre", que se debe a la presencia de grandes depósitos llegan a un tamaño tan grande que protuyen hacia la luz de los capilares, donde toman la forma de trombos "hialinos". También se observan depósitos epimembranosos, de mucho menor tamaño y a menudo asociados con proyecciones de la membrana basal, en muchas paredes capilares.

Pueden verse pequeñas o grandes medialunas segmentarias o circunferenciales en algunos o todos los glomérulos. Cuando está afectada la gran mayoría de los glomérulos, estas estructuras parecen similares a la glomerulonefritis en medialuna.

En los hallazgos ultraestructurales se observan grandes depósitos electrodensos en todas las ubicaciones glomerulares, siendo especialmente importantes en sitios subendoteliales donde pueden llegar a un tamaño muy grande y encerrar totalmente la luz capilar. Los depósitos epimembranosos e intramembranosos también son muy comunes. La migración e interposición de células mesangiales son hallazgos muy comunes, tengan o no glomérulos un aspecto lobular.

    Los trombos capilares glomerulares, compuestos primariamente de fibrina y diferentes de los "trombos hialinos" son predictivos de una esclerosis glomerular final.

CLASE V. GLOMERULONEFRITIS LUPICA MEMBRANOSA  (5-10%)

Se caracteriza por lesiones análogas a las observadas en las formas idiopáticas, pero acompañadas en general de malos depósitos glomerulares de la nefropatía lúpica contienen IgG y C3, así como IgM, IgA, fibrina, C1q, C4, C3PA y properdina. La presencia de C1q es muy frecuente y contribuye al diagnóstico diferencial de otras nefropatías glomerulares. Estas se encuentran a lo largo de todas las paredes capilares con un patrón muy similar al observado en la glomerulonefritis membranosa idiopática. <Pueden ser evidentes todas las clases de Ig y componentes del C: la IgG habitualmente es la más prominente. El microscopio electrónico muestra depósitos densos a los electrones, de localización mesangial, subendotelial, intra-membranosa y/o subepitelial.

Se reconocen 4 variantes de glomerulonefritis membranosa en el LES. En una los hallazgos son virtualmente idénticos a los de la glomerulonefritis membranosa idiopática (clase Va). En otra, concominante hay alteraciones mesangiales difusas (clase Vb). En otra, hay hipercelularidad o esclerosis segmentarias (clase Vc). Finalmente, los aspectos de una glomerulonefritis membranosa pueden coexistir con lesiones de una glomerulonefritis proliferativa difusa (clase Vd). Otros aspectos, como estructuras tuborreticulares y depósitos extraglomerulares, también pueden ser indicio para el diagnóstico de lupus.


CLASE VI. ESCLEROSIS GLOMERULAR

En esta fase se pueden observar glomérulos totalmente escleróticos en la glomerulonefritis lúpica proliferativa focal o difusa, algunas veces una esclerosis glomerular puede ser la alteración predominante. Algunos investigadores no catalogan separadamente a estas lesiones renales, sino que las consideran anormalidades terminales de una glomerulonefritis proliferativa difusa (cuando estan involucrados varios glomérulos) o lesiones proliferativas focales detenidas o curadas (cuando estan afectados sólo los glomérulos aislados).

Aunque esta clasificación ha tratado de ser secuencial, desde lesiones muy leves hasta las avanzadas, la relación clinicopatológica no es totalmente progresiva; algunas lesiones del grupo IV son más avanzadas que las del V.


ANORMALIDADES VASCULARES

Las más comunes son los cambios arteriales y arteriolares típicos de hipertensión. Preferentemente estan afectadas pequeñas arterias y arteriolas aferentes. Hay comunicación intramural (habitualmente intimal) de proteínas plasmáticas, con tumefacción o destrucción de células endoteliales y estrechamiento luminal. Esto puede asociarse con precipitados luminales obstructivos, en forma de verdaderos trombos de fibrina o como inmunoglobulinas, complemento y fibrina agregados.  En esta forma de lesión vascular habitualmente no hay inflamación acompañante. Una verdadera arteritis necrotizante, con inflamación leucocitaria y destrucción de la pared vascular, es claramente poco usual. Cuando está presente, habitualmente se asocia con una glomerulonefritis proliferativa difusa, si bien                              puede producirse un compromiso glomerular solo leve.  

 

  INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD EN LAS BIOPSIAS
  RENALES DEL LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO

 A) Indices de actividad:     

      1.Lesiones glomerulares:        Proliferación celular.

    NNecrosis fibrinosa y cariorrexis (índice doble).

       Trombos hialinos y "asas de alambre".

       Crecientes celulares (índice doble).

       Infiltrado leucocitario.
     2.Lesiones
        túbulointersticiales        Infiltrado de monocitos.

    

 B) Indices de cronicidad:     

     1.Lesiones glomerulares:     Crecientes fibrosas y Fib. periglomerulares.

    Esclerosis glomerular.
     2.Lesiones
      túbulointersticiales     Atrofia tubular. Fibrosis intersticial.
 
 
 

INFLAMACION INTERSTICIAL

La infiltración celular es un hallazgo biópsico frecuente, especialmente en la glomerulonefritis proliferativa difusa, pero también en la variante proliferativa focal, menos a menudo en la membranosa y rara vez en la mesangial. Cuando es severa la inflamación puede asociarse con atrofia o necrosis tubulares, engrosamiento de la membrana basal tubular y fibrosis intersticial. La inmunofluorescencia puede revelar depósitos densos con microscopio electrónico.

ESTRUCTURAS TUBULORRETICULARES

Se han descrito estructuras tubulorreticular, es decir, microtubulos arracimados que tienen aproximadamente 250 A de diámetro, en el citoplasma de células endoteliales en casi el 100% de las biopsias. Su presencia es más compatible con una glomerulonefritis lúpica. Estas estructuras también se han descrito en linfocitos, y rara vez, pueden observarse en estas células halladas en capilares glomerulares.


ANORMALIDADES TUBULARES

    Otro aspecto común a muchas biopsias, especialmente aquellas que muestran una glomerulonefritis proliferativa difusa, es la presencia de depósitos electrodensos en la membrana basal tubular, el intersticio, la pared de capilares peritubulares y, ocasionalmente la membrana basal de la cápsula de Bowman. También puede verse una necrosis aguda de células tubulares especialmente en pacientes con insuficiencia renal aguda asociada con el uso de AINE. Estos depósitos corresponden a las inmunoglobulinas y componentes del complemento renales extraglomerulares.

TRANSFORMACIONES

    La progresión más común es de mesangial a proliferativa focal o difusa o de proliferativa focal a difusa. Las lesiones proliferativas difusas pueden transformarse en lesiones membranosas, casi siempre bajo la influencia del tratamiento. Transiciones menos comunes incluyen de membranosa proliferativa difusa y de proliferativa difusa a proliferativa focal. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las transformaciones no son fácilmente predecibles sobre la base de aspectos clínicos, de laboratorio o patológicos en el momento de la biopsia renal inicial, si bien pacientes más jóvenes tienden a tener una enfermedad glomerular más estable.

MANIFESTACIONES CLINICAS


Las manifestaciones clínicas de la nefropatía lúpica son muy variadas e incluyen proteinuria, sedimento patológico, edema, hipertensión, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Aunque las manifestaciones extrarrenales suelen dominar el cuadro clínico en el momento de descubrir la enfermedad, la afección renal puede ser la primera manifestación de un LES.

La ausencia de proteinuria y de alteraciones del sedimento urinario no excluye la existencia de nefropatía (nefritis lúpica silente) y ello es relativamente frecuente en la GN lúpica mesangial, pero también puede observarse en la GN lúpica focal e incluso en la GN lúpica proliferativa difusa. Los pacientes con GN lúpica mesangial o con GN lúpica focal pueden estar asintomáticos o cursar con anomalías menores, como ligera proteinuria y/o alteraciones del sedimento urinario. La prevalencia de síndrome nefrótico en la GN lúpica focal es inferior al 20% y en general no existe hipertensión o insuficiencia renal.

La GN lúpica proliferativa difusa cursa con proteinuria moderada o intensa (100%), síndrome nefrótico (60-90%), microhematuria (65-80%), hipertensión (30-60%) e insuficiencia renal (50-60%). Algunos pacientes de este grupo cursan con clínica de GNRP.

 La GN lúpica membranosa se caracteriza por una proteinuria muy copiosa, acompañada en general de un síndrome nefrótico franco y de hematuria microscópica. La presión arterial y el funcionamiento renal suelen afectarse en las fases avanzadas.

Dentro de las manifestaciones clínicas y de laboratorio tenemos una triada que se presenta en la gran mayoría de las patologías renales, y se consideran como alteraciones que pueden revelar el pronostico y daño renal en el LES (proteinuria, hipertensión y dislipidemia)

La proteinuria se considera una de las anomalías más importantes, ya que se ha estudiado como
un factor de predicción del daño renal en la nefropatía lúpica. Ya que se ha demostrado en diversos estudios que una reducción de la proteinuria tiene efectos beneficos sobre la progresión de la enfermedad renal, y a la inversa un aumento de esta, se traduciría en un aumento en las lesiones renales.

    El mecanismo del incremento de las proteínas macromoleculares circulantes es debido a la pérdida de la permeabilidad selectiva, siendo esta una característica de los modelos de daño progresivo renal y también de los pacientes que cursan con nefropatía lúpica. Otros estudios han demostrado que un incremento en las proteínas macromoleculares circulantes dan como resultado un incremento en la matriz mesangial, células epiteliales estructurales, cambios funcionales y trastornos en la membrana basal, con un incremento circulatorio de proteínas a los tubulos proximales y los tubulos colectores, esto asociado con  inflamación,  además de perdida progresiva de las funciones renales.

Otra de las manifestaciones clínicas importantes asociadas con el daño renal es la hipertensión, ya que estudios realizados por Mr. Fit con 323 544 hombres de 16 años en adelante, revelaron el grado consecutivo de la relación entre la presión sistólica y diastólica y que el daño renal progresivo es independiente de la edad, raza, el uso de medicamentos para la diabetes, el antecedente de infarto agudo al miocardio colesterol sérico y el tabaquismo. De esta manera la elevada presión sistólica y diastólica es un factor de riesgo independiente e importante para lo pacientes en estadios progresivos de falla renal, además este estudio indico que hay un incremento en el riesgo asociado  con la hipertensión y que el pronostico y evolución se mejoran llevando las presiones a rangos óptimos de 120/80 e incluso un poco menores. Ya que un gran numero de reportes indica que un tratamiento rígido contra la hipertensión inhibe el daño renal progresivo.

Las personas con daño renal progresivo pueden desarrollar una elevación en los triglicéridos y colesterol, y a menudo demuestran una reducción del colesterol HDL asociado con una elevación del colesterol LDL. Aunque se han encontrado estos hallazgos actualmente no hay evidencias suficientes para apoyar que la dislipidemia es un factor de riesgo independiente en el daño renal progresivo en la nefropatía lúpica, aunque se han reportado algunos casos en los que la relación de la hipertrigliceridemia e hiupercolesterolemia han causado un incremento en la pérdida de la función renal; estos han sido muy pocos y no se tiene una relación bien demostrada acerca de esto. Aunque ya se ha demostrado que en la Diabetes tipo I, la elevación del colesterol LDL ha mostrado una correlación con el daño renal progresivo. Se considera a la dislipidemia ya que en estudios experimentales con animales que los incrementos del colesterol aceleran el daño renal y que la terapia antilipídica lo disminuye.

 Las anomalías serológicas son casi constantes en los pacientes con nefropatía lúpica, especialmente durante las exacerbaciones o precediendo las fases activas de la enfermedad renal. Estas anomalías, más frecuentes en los pacientes no tratados, consisten en anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, niveles séricos elevados de anti-DNA nativo (dsDNA) o desnaturalizado (ssDNA), detección de inmunocomplejos circulantes (DNA-anti-DNA) y presencia de crioinmunoglobulinas. De modo característico, la nefropatía lúpica activa se acompaña de disminución muy acusada de los componentes iniciales (C1q, C4 y C2) y tardíos (C3 y C5) del complemento sérico, así como de la actividad hemolítica total (C H50). También es frecuente observar una activación adicional de la vía alternativa, con descenso de los niveles de properdina y C3 proactivador (C3PA). A diferencia de otros tipos histológicos, la GN lúpica membranosa puede presentares sin los hallazgos serológicos característicos del LES. La presencia de depósitos de IgG y C3 en la unión dermoepidérmica se correlaciona bastante bien con la actividad de la nefropatía lúpica.


CURSO Y PRONOSTICO


     El pronostico de pacientes con LES ha mejorado década a década. Esto se ha adjudicado variablemente al reconocimiento temprano de las formas más leves de la enfermedad, beneficios terapéuticos de esteroides y/o agentes citotóxicos y la posibilidad de que la enfermedad esté evolucionando hacia una forma más benigna. En pacientes que se presentan inicialmente con LES y evidencias clínicas sólo leves de enfermedad renal, en quienes la biopsia muestra alteraciones mesangiales difusas o mínimas o leves, escasos depósitos electrodensos mesangiales y depósitos difusos de IgG exclusivamente mesangiales, la progresión a insuficiencia renal no es común, a menos que ocurra una transformación histológica renal.

    La mortalidad se debe a manifestaciones extrarrenales de la enfermedad (primariamente e el SNC) o a un tratamiento demasiado agresivo e infección.

     Es difícil predecir qué pacientes en esta categoría van a permanecer estables y qué pacientes van a tener una enfermedad progresiva. Una proteinuria importante, evidencias de actividad serológica y compromisos más extensos de la pared capilar, especialmente medialunas y necrosis fibrinoide extensas, parecen indicar una mayor probabilidad de progresión. La presencia de lesiones bien desarrolladas de cronicidad también es predictiva de posterior desarrollo de insuficiencia renal. La atrofia tubular, fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis segmentaria indican un mal pronostico e cuanto al mantenimiento de la función renal.

    La demostración con microscopio electrónico de depósitos  subendoteliales sugiere una mayor probabilidad de enfermedad progresiva. La sobrevida en 5 años de pacientes con LES y lesiones proliferativas focales en series reunidas se aproxima al 70% a 80%, dependiendo del tratamiento empleado.

    El curso clínico de la glomerulonefritis lúpica proliferativa membranosa en el LES es bastante similar al de la variedad idiopática. Si bien finalmente tiende a producirse insuficiencia renal, por lo general se desarrolla en forma gradual, siendo la sobrevida en 5 años promedio de estos pacientes de aproximadamente un 85%.

    El pronóstico de la glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa con extensos depósitos subendoteliales, especialmente si el trastorno se asocia con azoemia en un comienzo, es considerablemente peor que el de todos los otros grupos.

    La mortalidad de estos pacientes parece estar relacionada con cerebritis, infecciones y enfermedad ateroesclerótica. Pacientes que se presentan con insuficiencia renal bien avanzada y evidencias de extensos cambios crónicos en la biopsia en general no responden al tratamiento.


TRATAMIENTO

    Todavía se discute el efecto a largo plazo del tratamiento con esteroides sobre la sobrevida en el LES. Con una enfermedad extrarrenal leve, problemas molestos como fiebre, lesiones cutáneas y artralgias pueden controlarse satisfactoriamente con antipalúdicos, ácido acetilsalicílico o anti-inflamatorios no esteroideos. Asociándose el uso de estos últimos con una disminución funcional transitoria en el índice de filtración glomerular o el desarrollo de una nefritis intersticial aguda o necrosis aguda de células tubulares.

    En ausencia de evidencias clínicas de enfermedad renal (o si la biopsia, sólo muestra normalidad o cambios mínimos), el tratamiento sintomático con dosis bajas de esteroides, o sin ellas, en forma diaria o en días alternados es bastante satisfactorio. En pacientes que requieren altas dosis de esteroides para controlar las manifestaciones extrarrenales, el agregado de una droga citotóxica (como azatriopina) como agente "ahorrador de esteroides " puede obviar algunas desafortunadas consecuencias del tratamiento a largo plazo con altas dosis de esteroides. Se deben tener en cuenta los riesgos a largo plazo de estas drogas citotóxicas.  

    En pacientes con una enfermedad renal definitiva pero leve o moderada, acompañada por lesiones glomerulares focales con microscopio óptico, un curso prudente sería manejar la enfermedad con la dosis más baja de esteroides posible y seguir al paciente cuidadosamente por signos de exacerbación o desarrollo de una enfermedad renal más difusa. El monitoreo serológico (es decir anti-ADN, C´H50, C3, C4, CIq) puede tener valor en estos casos. No se ha determinado el valor del tratamiento a largo plazo con drogas citotóxicas en este tipo de pacientes, si bien este tratamiento adyuvante puede tener un efecto "ahorrador de esteroides": Son necesarios más datos para obtener efectos beneficiosos a largo plazo de un enfoque profiláctico usando una combinación de esteroides y drogas citotóxicas en estos pacientes y por el momento un régimen conservador de que involucre la dosis más baja de medicamentos compatible con una ausencia relativa de síntomas y cuidadoso seguimiento del análisis de orina y hallazgos serológicos.

La glomerunefrits membranosa puede tratarse en una forma similar a la descrita por lesiones glomerulares focales. Se ha observado una remisión completa, incluyendo desaparición de depósitos electrodensos subepiteliales, en algunos pacientes tratados en forma no controlada con una combinación de altas dosis de esteroides (es decir, 40 mg de prednisona/día durante 6 meses o más) y una droga citotóxica (azatriopina o ciclofosfamida, 1 a 2.5 mg/Kg/día). Sin embargo globalmente no hay evidencias convincentes de que un programa terapéutico agresivo incluyendo dosis altas prolongadas de esteroides o combinaciones de dosis más bajas diariamente o en días alternados de esteroides y agentes citotóxicos altere mucho la historia natural de esta enfermedad. De hecho, un tratamiento demasiado agresivo de pacientes con glomerulonefritis lúpica membranosa comúnmente se asocia con serios efectos colaterales como infecciones oportunistas, necrosis aséptica de cadera y psicosis. La transformación de glomerulonefritis proliferativa difusa puede requerir un manejo más agresivo. Una trombosis venosa renal puede requerir el agregado de anticoagulantes a largo plazo.

El serio pronóstico de la nefritis lúpica proliferativa difusa a menudo amerita un  enfoque terapéutico agresivo. Estudios recientes también han cuestionado la sabiduría de usar glucocorticoides orales diarios a largo plazo en el manejo de las complicaciones renales del LES, especialmente si una biopsia renal muestra cambios sustanciales de cronicidad y pocos aspectos de actividad. De hecho, el estudio más reciente al  azar prospectivo más reciente de los Nacional Institutes of Health no ha demostrado beneficios estadísticamente significativos para pacientes con formas severas de nefritis lúpica tratados con esteroides y pulsos de ciclofosfamida (1g por vía endovenosa cada 3 meses) en comparación con pacientes similares tratados con esteroides solos. Por ende parece razonable llegar a la conclusión de que los esteroides orales diarios solos, incluso si se dan crónicamente con altas dosis, no son totalmente satisfactorios para el manejo de la variedad proliferativa difusa de nefritis del LES, particularmente en presencia de un índice de filtración glomerular disminuido y cambios de cronicidad en la biopsia renal. Puede producirse mejoría de las manifestaciones renales sistémicas, pero desafortunadamente las complicaciones de este tratamiento en general limitan su utilidad a largo plazo. Se ha afirmado en pequeños estudios controlados que y no controlados que grandes bolos repetidos de metilprednisolona ("tratamiento en pulsos") son beneficios en lesiones proliferativas difusas severas, particularmente cuando el deterioro renal ha sido de corta duración. Aun falta comprobar en forma definitiva si los efectos a corto plazo pueden mantenerse con el tratamiento en bolos intermitentes. La dosis habitualmente es de 7 a 15 mg/Kg/día de metilprednisolona durante 3 a 5 días seguida por prednisona oral, 60 mg/día, durante 1 a 2 meses con una reducción gradual. También pueden utilizarse "pulsos" repetidos administrados con intervalos regulares con la dosis más baja de prednisona oral entre los pulsos como un régimen útil.
Se han empleado también diversas drogas citotóxicas para en tratamiento de la nefritis lúpica, habitualmente la azatriopina o ciclofosfamida con dosis de 2 a 3 mg/Kg/día, en combinación con bajas dosis de esteroides (habitualmente prednisona, 5 a 30 mg/día, o dosis equivalentes de prednisona, en días alternados) en cierto número de estudios terapéuticos se comprobó la eficacia de este tipo de tratamiento.
Se ha sugerido que usando el tratamiento adyuvante a corto plazo con agentes citotóxicos estabilizan el curso clínico, posibilitando el uso de dosis más bajas de esteroides. Además, datos recientes también sugieren que el tratamiento con agentes citotóxicos combinados con prednisona puede ser más beneficioso que la prednisona sola como protección de cambios fibróticos irreversibles crónicos en el riñón. Complicaciones de prednisona con azatioprina más ciclofosfamida o prednisona con ciclofosfamida intermitente pueden dar los mejores resultados. Las complicaciones infecciosas no renales del tratamiento citotóxico parecen anular hasta cierto punto la protección de exacerbaciones del LES o la progresiva alteración de la función renal proporcionada por estas drogas.

    En conclusión los pacientes con glomerulonefritis proliferativa difusa y LES ha sugerido que el  tratamiento agregado de drogas citotóxicas a un régimen con dosis bajas o intermitentes de prednisona puede ser beneficioso en este grupo de pacientes. Esta prueba está particularmente indicada en pacientes en quienes los efectos colaterales de los esteroides han sido incapacitantes, no hay una insuficiencia renal crónica avanzada y la biopsia renal no muestra una fibrosis extensa pero sí aspectos de enfermedad glomerular activa. Es de esperar que el tratamiento lleve una estabilización a largo plazo de la función renal. Sin embargo, debido a los riesgos involucrados en el uso de estos agentes tóxicos, debe advertirse al paciente sobre la posibilidad de que su administración dé como resultado una mayor morbilidad y mortalidad.

    Aun se sigue buscando la combinación más eficiente para el tratamiento de la nefritis lúpica, por el momento no  se sabe si la azatriopina, clorambucilo, o ciclofosfamida o combinaciones de estos agentes son los agentes preferidos. Se ha demostrado que la ciclofosfamida endovenosa administrada cada 3 meses es significativamente beneficiosa. Los resultados de estudios controlados a corto plazo han sugerido cierta superioridad de la ciclofosfamida oral y han cuestionado el valor de combinaciones de azatriopina y prednisona. Parece que las combinaciones de azatriopina más ciclofosfamida pueden ser mejores que cualquier agente administrado solo en combinación con glucocorticoides. Desafortunadamente la ciclofosfamida tiene un efecto deletéreo y a menudo irreversible sobre las gónadas, que limitan su aplicabilidad. Puede ser necesario aceptar una esterilidad permanente si se usa ciclofosfamida en el LES debido a la larga duración del tratamiento necesario. Además de que el potencial oncogénicode los agentes anquilantes es preocupante.

    Quizás un compromiso sería usar ciclofosfamida o clorambucilo como tratamiento inicial (3 a 6 meses), pasando a azatioprina para tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Debiéndose tener en cuenta que la brusca suspensión del tratamiento con drogas citotóxicas ocasionalmente puede asociarse con ciertas recaídas de la enfermedad y si es necesario suspender el tratamiento debe hacerse lentamente con cuidadosa observación de parámetros serológicos y de función renal.
    
Vazques, Garcia    y cols. reportan un paciente con LES y glomerulonefritis lúpica el cual tuvo conjuntamente con una crisis lúpica un deterioro muy avanzado de la función renal el cual fue tratado con Ig intravenosa el cual tuvo una mejoría de los datos del lupus sistémico tanto como clínicos, de laboratorio y serológicos; pero no hubo una mejoría de la función renal lo cual no coincide con los resultados de otros autores en donde si hubo una mejoria de la función renal, probablemente por que el paciente tuvo una agudización de una insuficiencia renal crónica secundaria a hipovolemia, este tratamiento permitio tener el tratamiento con los glucocorticoides en dosis mas bajas.

Otros fármacos utilizados para el tratamiento de nefritis lúpica pueden ser:
OTROS INMUNOSUPRESORES. En los últimos 3 años han aparecido numerosos medicamentos con efecto inmunosupresor y han comenzado a ser utilizados en ensayos clínicos de trasplantes de órganos. Algunos de ellos parecen prometedores en NL pero los resultados aún no son concluyentes:

FK 506 o TACROLIMUS: Bloquea genes de crecimiento celular (II-2). por un mecanismo diferente al de la ciclosporina, cierra el canal de flujo del calcio en linfocitos T (LT), suprime las transcripciones de interferon gamma, TNF alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos. También reduce la producción de inmunoglobulinas y disminuye el efecto de los LT citotóxicos (CD8).
 RAPAMICINA o SIROLIMUS: Reduce los mecanismos de autoinmunidad por bloqueo en la respuesta de los coestimuladores CD28-CTLA 4. Muestra efecto antagónico con FK506, por lo que no debe administrarse junto con él.


 DEOXYSPERGUALINA O GUSPERIMUS: Disminuye la diferenciación y maduración de linfocitos T y B, bloqueando las respuestas inmunes celular y humoral.
 
 OTROS PROCEDIMIENTOS TERAPEUTI-                               COS POCO UTILIZADOS

 PLASMAFERESIS: procedimiento delicado que requiere extracción y eliminación periódica de un litro de plasma, después de su separación de las células sanguíneas, reemplazando el volumen con igual cantidad de seroalbúmina humana al 5%. Ha sido utilizado en niños con glomerulonefritis rápidamente progresiva que no respondan al tratamiento habitual de corticoesteroides e inmunosupresores. Los resultados han sido contradictorios y su uso ha decaído a la fecha.

FOTOFERESIS o FOTOQUIMIOTERAPIA EXTRACORPOREA: Es un procedimiento derivado de la plasmaféresis, que requiere un tratamiento previo del plasma circulante con una substancia llamada 8-MOP (8-metoxipsoraleno), que es un fotoactivador, que se concentra en los linfocitos circulantes: se separan 300 ml de plasma y 250 ml de la capa amortiguadora de la sangre, agregando 200 Ug de 8-MOP, que se exponen a luz ultravioleta a razón de 2 Joules/cm2 durante 90 minutos, regresando el contenido irradiado a la sangre. El procedimiento se repite cada semana el primer mes, 2 veces por mes el segundo y tercer mes y una vez al mes por 3 meses más. El resultado final es una linfopenia, con reducción en las respuestas inmunes celulares y humorales hasta un año después de terminar la serie de procedimientos.



RADIACION TOTAL. En casos resistentes al tratamiento habitual, se utiliza una dosis de radiación total de 2,000 rads en el curso de 4-6 semanas. Puede lograr la interrupción de los medicamentos citotóxicos y corticoesteroides hasta por un año. Es necesario vigilar que no haya focos de infección para evitar bacteremias y virosis, sobre todo por herpes zoster. El riesgo del tratamiento explica lo poco frecuente de su empleo.


ACIDOS GRASOS OMEGA-3 (ACEITE DE PESCADO): Los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta se dividen en 2 clases: ácido linoleico (omega-6) y ac. Alfa-linoleico (omega-3). Este último es un ac. graso esencial derivado de la grasa de pescado y de pollo: reduce la agregación de plaquetas, contrarresta la vasoconstricción renal producida por la ciclosporina, disminuye la síntesis de compuestos que favorecen la quimiotaxis, reduce la inflamación, el crecimiento mesangial y la proteinuria.

También inhibe la proliferación de LT y mejora la dislipidemia del síndrome nefrótico reduciendo la síntesis del tromboxano. Todos estos efectos mejoran el cuadro de la glomerulonefritis lúpica y de otras nefropatías.
Otro producto rico en ac. Alfa-linoleico son las semillas de lino, que se han utilizado recientemente en forma de harina mezclada con cereal o jugos de frutas en dosis de 30g/día . En dosis mayores tiene efecto laxante. Mejora la función renal en NL por sus efectos anti-inflamatorios y anti-aterogénicos.


ANTICUERPOS MONOCLONALES Y ANTAGONISTAS DE LAS CITOCINAS: Su empleo está basado en que los LT requieren para su activación inmunológica, de la presencia de 2 señales: La primera es el reconocimiento de antígenos a través del receptor de las células T (TC-R) y la segunda por la unión de CD28 de las células T con B7 en las células presentadoras de antígeno, más la unión simultánea de CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4). También con B7. Si se bloquea esta última unión con una proteína recombinante de CTLA-4 unida a IgG humana, se suprime en el LES la respuesta inmune al bloquear la señal coestimuladora del receptor de CD28.

Otra posibilidad de bloqueo, es el empleo de péptidos sintéticos con secuencias lineales afines al HLA-I y HLA-II interrumpiendo la interacción entre LT y el HLA de las células presentadoras de antígeno .

     CICLOSPORINA. Que ha demostrado ser efectiva en la reducción clínica de la actividad histológica en la nefropatía lúpica proliferativa. La formación de anticuerpos no mejoro uniformemente y la ocurrencia frecuente de hipertensión y nefrotoxicidad limita la utilidad de esta terapia. MICLOFENOLATO DE MOFETIL. Este es un inhibidor reversible de la enzima inosin-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), su función antimetabolitica es relativamente selectiva. In vitro la proliferación junta de células B y T, inhiben la formación de anticuerpos y la generación de células T citotóxicas, y disminuye la adhesión de moléculas a los linfocitos. La alteración en su efectividad une las células endoteliales

DIALISIS

    Se considera una buena alternativa en el manejo de los pacientes con nefropatía renal, ya que aumenta el nivel de sobrevida de este tipo de pacientes, siendo una alternativa menos costosa, comparada con un transplante, además de evitar el riesgo quirúrgico (que en la actualidad es mínimo, pero siempre esta presente), los grandes periodos de espera para conseguir un transplante de cadáver e incluso de

un donante voluntario (ya que pueden durar hasta años), además de que el transplante puede traer como consecuencia el síndrome de anticuerpos anti-fosfolipidos; el cual se ha relacionado con una co-morbilidad muy alta.

    La hemodiálisis y la diálisis peritoneal pueden ser el tratamiento más apropiado como terapia de remplazo renal. Ya que diversos estudios han evaluado la sobrevivencia de pacientes con LES en diálisis, demostrando que la sobrevivencia de estos pacientes es excelente, con tasas de sobrevivencia a 5 años aproximadamente de 90%. Adecuándose esta cifra tanto a hemodiálisis como a diálisis peritoneal.


TRASPLANTE RENAL

Es otra de las alternativas de tratamiento en la nefritis lúpica. Aunque se sigue discutiendo cuando se debe comenzar con esta alternativa de tratamiento. Diversos artículos han recomendado un intervalo promedio de 3 a 6 meses, aunque otros afirman que debería ser de un año de espera para los pacientes que estan siendo tratados con diálisis, ya que un alto índice de pacientes llega a recuperar la función renal, aunque no al 100%, si tiene un valor significante en el tiempo de sobrevivencia del paciente con nefritis lúpica. Los primeros reportes indicaron que alrededor de 28% de los pacientes sufrían una recuperación en la función renal, dentro de una media de 4.3 meses después de alcanzar la enfermedad terminal renal (ESRD).

    La gran mayoría de los centros de transplante, demuestran que una latencia serológica es un importante (pero no absoluto) criterio de transplante, pero también se conoce que  muchas veces fallan estos parámetros serológicos (títulos anti-DNA y niveles del complemento). Así que las decisiones acerca de cuando deben transplantarse los pacientes con nefritis lúpica debe ser hecha sobre bases individuales, considerando tanto los datos clínicos como los serológicos. Por esta razón aunque los parámetros serológicos son importantes no existe una regla escrita que precise cual es el momento adecuado para el transplante, quedando a criterio del equipo medico que este tratando al paciente, cuando es el momento adecuado.
    En diversos estudios a largo plazo realizados por la Universidad de California y San Francisco, realizados con el propósito de demostrar la sobrevivencia después del transplante, de pacientes con nefritis lúpica y un grupo control. Obtuvieron como resultado porcentajes muy similares de sobrevivencia en los dos primeros años, y a los 5 y 10 años una sobrevivencia menor en los pacientes con LES, corroborando así los resultados obtenidos por otros 10 estudios similares, Además se comprobó que la edad fue uno de los factores más importantes. Ya que los pacientes jóvenes obtuvieron niveles de sobrevivencia mucho mayores, incluso que los grupos control. Revisando estos estudios, podríamos plantear que los pacientes jóvenes que son sometidos a transplante renal tienen una mayor sobrevivencia a largo plazo, que los pacientes con edades avanzadas, aunque la sobrevida a corto plazo es muy parecida en ambas edades.

Los estudios de seguimiento prolongado después del trasplante renal principalmente de donador cadavérico, por el grupo de Nossent han mostrado que la aceptación del injerto es adecuada en lo general, y que la sobrevida del injerto y del paciente es semejante a la observada en los trasplantados por otros problemas renales, en periodo hasta de 15 años de seguimiento.


La recurrencia de la enfermedad original en el injerto es relativamente rara, alrededor del 1.9%. Es notable esta casi total desaparición de la sintomatología lúpica en el trasplantado y la buena respuesta al tratamiento con inmunosupresores que no dieron resultado durante la evolución de la NL.
Podríamos concluir que el transplante es una buena opción en el tratamiento, ya que aunque se han demostrado reincidencias en los pacientes con LES estas han sido muy pocas (menores de 1%) aumentan un poco mas la sobrevida y la sobrevivencia de este tipo de pacientes, comparando con la diálisis. Ya que en esta se corren muchos riesgos de infecciones. Podríamos decir que cada una de estas opciones de tratamiento tiene sus pros y contras y que es decisión de cada equipo medico cual es la mejor y conveniente para los pacientes que cursan con este tipo de patología.


 










 
BIBLIOGRAFIA


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9.    Parry M, B. El riñón. Panamericana. 1989. Buenos Aires 3ª 2111pp.

 

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Anatomía

Macroscópicamente, los riñones humanos son dos vísceras de color pardo-rojizo, y contornos lisos, que se localizan en la parte posterior del peritoneo, junto a la columna vertebral, y están rodeados por abundante tejido fibro-adiposo. Tienen forma de alubia y en el centro de su borde medial cóncavo aparece una profunda depresión denominada hilio. Los riñones miden en el adulto unos 11 cm de alto por 6 cm de ancho y 3 cm de grosor, situándose la porción más alta a nivel de la parte superior de la decimosegunda vértebra dorsal y la más baja, a la altura de la tércera vértebra lumbar. Aparecen orientados hacia abajo y hacia afuera en cuanto a sus ejes longitudinales y, en general, el riñón izquierdo está un poco más elevado que el derecho. Su peso oscila, aproximadamente, entre 150 y 160 g en el hombre, siendo ligeramente menor en la mujer.

El hilio renal está limitado por dos labios, uno anterior y otro posterior y se continúa con una cavidad denominada seno renal que se extiende hacia el interior. Por esta zona discurren los grandes vasos y los nervios renales, así como el extremo terminal superior del uréter, que tiene forma de embudo y que se denomina pelvis renal. El resto del seno renal está relleno de tejido fibroadiposo. En una visión anterior de los riñones se observa la vena renal en primer plano, tras ella aparece la arteria renal, localizándose la pelvis renal por detrás de los grandes vasos.

Las paredes del seno renal están tapizadas por tejido conjuntivo de la cápsula renal y presentan numerosas protrusiones denominadas papilas renales. La pelvis del uréter se divide en dos o tres grandes ramas, que se conocen como cálices mayores y, a su vez, cada uno de éstos se bifurca en varias ramas más cortas o cálices menores. Existen en total de 7 a 14 cálices menores, cada uno de ellos con su extremo dilatado y acoplado alrededor de una a tres papilas renales. En los vértices de cada papila desembocan los tubos colectores mayores, que perforan tanto la papila como el extremo del cáliz correspondiente, originando el área cribosa papilar.

La grasa y el tejido conjuntivo fibroso perirrenales se condensan formando una envoltura llamada fascia renal, que, además, otorga al riñón puntos de anclaje con las estructuras cercanas. No obstante, son las vísceras vecinas las que influyen decisivamente para que el riñón se mantenga en la posición correcta.

Estructura general del riñón

Cada riñón está tapizado íntimamente por una delgada cápsula conjuntiva rica en fibras colágenas, entre las que aparecen algunas células musculares lisas. Salvo en algunas situaciones patológicas, esta cubierta conjuntiva es fácilmente separable del parénquima renal.

Cuando se observa el corte de un riñón hemiseccionado, se aprecian dos zonas fácilmente distinguibles a simple vista: una externa o corteza, de coloración rojo-pardusca, y una interna o médula, más pálida. La corteza renal forma un arco de tejido situado inmediatamente bajo la cápsula. Del córtex surgen proyecciones, que se sitúan entre las unidades individuales de la médula, denominadas columnas de Bertin. Asimismo, es posible observar finas estriaciones en la corteza, que discurren perpendicularmente a la superficie renal y que se conocen como rayos medulares. La médula renal está formada por unidades de aspecto cónico, con la base hacia la corteza, denominadas pirámides medulares. El vértice de cada pirámide se dirige hacia el sistema calicial y constituye una papila. En el riñón humano existen entre 12 y 18 pirámides medulares.

Se puede establecer, en este momento, el concepto de lóbulo renal como la unidad morfo-funcional constituida por una pirámide medular con su corteza renal asociada.

Vascularización renal

Debido a las características funcionales de los riñones, se comprende fácilmente que estas vísceras posean una gran vascularización y que los vasos sanguíneos se repartan de forma muy específica. Por consiguiente, es esencial conocer la distribución vascular para comprender tanto la histología como la fisiología renal.

La arteria renal alcanza al riñón por el hilio e inmediatamente se ramifica en dos grandes ramas, una anterior y otra posterior que, antes de penetrar en el tejido renal, se dividen en varias arterias segmentarias. Una vez que éstas se introducen en el parénquima renal, originan las arterias interlobulares, las cuales discurren por las columnas de Bertin hasta la base de las pirámides, donde dan lugar a las arterias arciformes, que se incurvan para disponerse justamente entre la base de las pirámides y la corteza renal, siguiendo un trayecto lateral. A partir de ahí, las arterias arciformes emiten ramas denominadas arterias interlobulillares, que, de forma perpendicular a la superficie renal, ascienden por la corteza, donde pueden originar vasos colaterales antes de seguir su trayecto directo hacia la superficie. A partir de las arterias interlobulillares, en diferentes intervalos, se originan las arteriolas aferentes, cada una de las cuales va a irrigar un solo glomérulo. Generalmente, las arteriolas que llegan a los corpúsculos renales surgen de forma directa desde las arterias interlobulillares, pero a veces aparece una arteria intralobulillar intermedia.

Al entrar en el corpúsculo renal, la arteriola aferente se divide en cinco a ocho ramas cortas, cada una de las cuales origina un segmento capilar independiente. En conjunto, la red capilar constituye el ovillo o penacho glomerular, que es un entramado vascular de alta especialización, ya que es en esta zona donde se realiza la ultrafiltración del plasma sanguíneo. Los capilares glomerulares drenan hacia la arteriola eferente, a través de la cual la sangre abandona el glomérulo. La mayor parte de las veces, esta arteriola eferente, nada más abandonar el corpúsculo renal, se ramifica en otra red de capilares que discurre por el intersticio en íntimo contacto con los túbulos renales, circunstancia que va a permitir que se desarrolle un proceso tan importante como el paso a la sangre de sustancias reabsorbidas por las células tubulares. Es destacable el hecho de que en la circulación cortical del riñón existan dos redes capilares, una glomerular y otra peritubular, consecutivas y unidas entre sí por una arteriola.

Por otro lado, de las arteriolas eferentes que proceden de los corpúsculos yuxtamedulares emergen entre 12 y 25 capilares que descienden hacia la médula, siguiendo un largo trayecto entre los componentes tubulares medulares, y que se denominan vasos rectos descendentes. Estos capilares se ramifican en forma de malla, radialmente alargada, alrededor de ramas de asas de Henle y túbulos colectores, contribuyendo al intercambio de líquidos e iones que tiene lugar en la médula. Las terminaciones capilares convergen hacia los vasos rectos ascendentes, que siguen un trayecto paralelo y opuesto a los descendentes, hasta desembocar en el sistema venoso. No todos los vasos rectos proceden de arteriolas eferentes, sino que algunos pueden surgir como ramificaciones verticales directas de las arterias arciformes.

El retorno venoso en el riñón sigue, en general, un trayecto opuesto a la circulación arterial. Los plexos capilares subcapsulares drenan hacia un plexo de venas estrelladas que, a su vez, desembocan en venas interlobulillares, las cuales descienden perpendicularmente a la superficie renal y van recibiendo la sangre procedente de las venas tributarias de la red capilar peritubular y, más abajo, de las venas tributarias procedentes de los vasos rectos. Sin embargo, muchos de los vasos medulares desembocan directamente en las venas arciformes, paralelas a sus homónimas arteriales, en las que desembocan, igualmente, las venas interlobulillares. A continuación, las venas arciformes drenan en las venas interlobulares, situadas entre las pirámides medulares, y, luego, en las venas tributarias mayores del hilio renal para formar, finalmente, la vena renal, que drenará hacia la cava inferior.

Vasos linfáticos e inervación renal

Los vasos linfáticos del riñón aparecen en el intersticio cortical paralelos al trayecto de los vasos sanguíneos y abandonan el riñón por el hilio. Parece que no existe circulación linfática en la médula renal. Existe, sin embargo, una red de capilares linfáticos que discurre por la cápsula renal y recibe el drenaje de la parte externa de la corteza.

La inervación renal procede del plexo celíaco y se compone de ramas adrenérgicas y colinérgicas que pueden ser mielínicas o amielínicas. Sin embargo, no está totalmente clara la distribución de las ramas nerviosas en el interior de la víscera. Parece que las paredes vasculares, el aparato yuxtaglomerular y los túbulos son los principales destinatarios de las fibras nerviosas.

La trascendencia de los nervios y de los vasos linfáticos renales puede considerarse de carácter secundario, ya que tras resultar destruidos, por ejemplo, en un trasplante, no parece que se afecte gravemente la viabilidad posterior del órgano.

Histología

La unidad morfo-funcional del riñón es la nefrona. En un hombre adulto existen de 1,5 a 2 millones de nefronas repartidas por toda la corteza renal, y en ellas se pueden distinguir dos componentes principales: el glomérulo y el sistema tubular córtico-medular.

Las nefronas están situadas en la corteza renal siguiendo un patrón establecido que se repite periódicamente y que se denomina lobulillo renal. Este lobulillo está constituido por la subunidad de corteza comprendida entre dos arterias interlobulillares contiguas, y en el centro presenta un rayo medular que, a modo de eje, aparece surcado por un conducto colector principal que desciende verticalmente hacia las pirámides, recibiendo la orina concentrada en las nefronas situadas a ambos lados del rayo medular.

Se reconocen cuatro subdivisiones en la porción tubular de la nefrona: el túbulo proximal, el túbulo intermedio (constituido por una parte de lo que clásicamente se ha denominado como asa de Henle), el túbulo distal y el sistema colector. Cada una de las citadas porciones se subdivide, a su vez, en diferentes segmentos.

El extremo ciego de la porción proximal del sistema tubular aparece dilatado e invaginado, formando una estructura hueca, de finas paredes epiteliales, denominada cápsula de Bowman. La concavidad externa de dicha cápsula está ocupada por el ovillo capilar glomerular, y el conjunto compuesto por este ovillo más la cápsula de Bowman se conoce como corpúsculo renal, estructura que, junto al sistema tubular, completa la nefrona.

Corpúsculo renal

Tiene forma esférica y un diámetro de 100 a 150 µm. El lugar por donde entran y salen los vasos en el corpúsculo se denomina polo vascular, localizándose en la zona opuesta el polo urinario, que conecta con el túbulo proximal.

El corpúsculo renal está envuelto por la cápsula de Bowman, estructura a modo de copa de doble pared, compuesta por un epitelio externo o parietal. Este epitelio presenta células muy finas y se refleja, a nivel del polo vascular, hacia el interior, originando una capa interna o visceral, cuyas células se aplican íntimamente contra los capilares glomerulares. Las células de esta capa son de mayor tamaño y poseen una estructura con prolongaciones, por lo que se las denomina podocitos. Entre las capas parietal y visceral de la cápsula queda una cavidad estrecha denominada espacio urinario o de Bowman, que está en continuidad y abierto a la luz del túbulo proximal.

La capa parietal de la cápsula de Bowman está constituida por un epitelio plano simple compuesto de células poligonales, ricas en organelas, que asientan sobre una membrana basal. La capa visceral se modifica desde los estadios embrionarios hasta el adulto, y sus células son estrelladas con prolongaciones primarias, dirigidas hacia las asas capilares, y que, a su vez, originan prolongaciones secundarias, llamadas pedicelos, que se adosan contra las paredes de los capilares. Estos pedicelos se interdigitan con los de las células vecinas, dejando entre ellos hendiduras de filtración de 25-35 nm, ocupadas por un diafragma de filtración de 4-6 nm, que se extiende desde la membrana de un pedicelo a la de otro en su porción más distal. Morfológicamente, los podocitos presentan un núcleo grande y plegado. En el citoplasma se observa un complejo de Golgi desarrollado, abundante retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres. El citoesqueleto es prominente, y está compuesto por filamentos y microtúbulos que se extienden hasta las prolongaciones. La membrana plasmática posee un glucocáliz muy visible rico en sialoglucoproteínas.

Microfotografía de un corte semifino de riñón de un animal de experimentación, donde se observa la sección de un corpúsculo renal. Además, se aprecia el aparato yuxtaglomerular en la entrada de la arteriola aferente y, en el polo opuesto, el nacimiento del túbulo proximal.

Figura 1.1.1.

El epitelio visceral de la cápsula de Bowman, junto con la pared de los capilares, constituye un dispositivo muy especializado, que permite que la sangre que llega hasta los capilares glomerulares sea sometida a un proceso de ultrafiltrado, con el fin de controlar el equilibrio hidroelectrolítico del organismo y eliminar productos de desecho. Este dispositivo se denomina: barrera de filtración glomerular y está constituido específicamente por la pared del endotelio capilar, la membrana basal glomerular y los pedicelos de los podocitos.

Los capilares glomerulares están formados por un endotelio muy fino, de 40 nm, compuesto por células planas que presentan aberturas o fenestraciones de 40 a 100 nm en su pared, sin que exista diafragma que las aísle del exterior. Los núcleos de las células endoteliales protruyen hacia la luz vascular, y están localizados a un lado del área de contacto del capilar con los podocitos. El citoplasma contiene pocas organelas y escasas vesículas de pinocitosis, sin embargo, posee un glucocáliz muy visible, de 12 nm de espesor.

Como todas las células epiteliales, los podocitos y el endotelio sintetizan su correspondiente membrana basal que, en esta zona del organismo, adopta una disposición especial por fusión embrionaria de ambas, originando la membrana basal glomerular. Esta membrana tiene un grosor de 240 a 340 nm, y es esencial para el correcto funcionamiento del filtro glomerular. Con el microscopio óptico y tras efectuar técnicas de tinción, como el PAS o impregnaciones argénticas, la membrana basal glomerular se observa como una banda densa y homogénea. Con técnicas depuradas de microscopia electrónica, en la ultraestructura de esta membrana basal se distinguen tres bandas claramente identificables: una lámina clara interna, translúcida al microscopio electrónico, en íntimo contacto con la pared endotelial, una lámina densa a los electrones de situación central, y una lámina clara externa situada bajo los pedicelos.

Microfotografía electrónica de la ultraestructura de la barrera de filtración glomerular en la que se aprecia la constitución trilaminar de la membrana basal glomerular (MBG). Se observan los finos diafragmas de la hendidura interpedicelar.

Figura 1.1.2.

El análisis de la composición química de la membrana basal glomerular es una cuestión difícil, ya que es una estructura muy fina, poco soluble y está muy adherida a las células que subyace. Fundamentalmente está constituida por colágenos de tipo IV y V, glucoproteínas como laminina, fibronectina y entactina, y proteoglicanos, como el heparán sulfato. Los componentes polianiónicos se concentran en las láminas claras, siendo la lámina densa más neutra en naturaleza. Parece ser que los radicales del heparán-sulfato cargados negativamente son los responsables de la barrera electrostática del filtro glomerular.

La barrera de filtración se completa con el diafragma de la hendidura situado entre los pedicelos de las células epiteliales podocitarias. Esta estructura posee una constitución morfológica compleja formada por subunidades laminares, dispuestas de forma paralela, y conectadas a un filamento central, dejando entre ellas poros rectangulares.

La membrana basal glomerular no rodea como tal toda la superficie del capilar glomerular, ya que el espacio que aparece entre dos asas capilares está ocupado por un tejido conectivo especial denominado mesangio, que sirve, en un principio, de sostén del entramado vascular. El mesangio está constituido por células mesangiales y por una matriz mesangial, similar en apariencia a la membrana basal glomerular.

Las células mesangiales presentan contornos irregulares y constituyen el 25% de la celularidad glomerular. Emiten numerosos pseudópodos, en cuyo interior aparecen filamentos de actina y miosina anclados a la membrana. El núcleo es de mayor tamaño que el de los podocitos, y el citoplasma posee un retículo endoplásmico rugoso voluminoso y ribosomas y lisosomas abundantes. Estas células establecen entre ellas numerosas uniones comunicantes.

La matriz mesangial presenta una ultraestructura similar a la de la lámina clara interna de la membrana basal glomerular, con la que se continúa a nivel de la zona de unión del mesangio con la pared del capilar.

Aparte de la misión de soporte vascular, el mesangio, aunque no participa directamente en el proceso de filtración glomerular, desempeña un papel importante en el mismo por la capacidad para regular el flujo sanguíneo dentro del glomérulo. Este hecho se debe, por un lado, a que posee receptores importantes de moléculas como la angiotensina II y, por otro, a su aparato contráctil. Además, la célula mesangial tiene capacidad fagocítica y pinocítica, que le confieren la misión de depurar el material de desecho de la membrana basal glomerular y del espacio subendotelial.

Túbulo proximal

El túbulo proximal constituye el segmento más largo de la nefrona y, en conjunto, ocupan la mayor parte de la corteza. Arranca del polo urinario tras una transformación rápida de las células del epitelio plano de la cápsula de Bowman. En sus porciones iniciales se contornea cerca del corpúsculo renal, originando una porción tortuosa para, a continuación, formar un rizo que se dirige hacia la superficie del riñón, reflejándose para volver a la proximidad del corpúsculo, y localizarse en la vecindad de un rayo medular. Desde ahí se dirige directamente hacia la médula formando la porción recta (pars recta).

El túbulo proximal mide unos 14 mm de largo por 60 µm de calibre. Histológicamente, está tapizado por un epitelio cúbico simple, de aspecto eosinófilo, en el que destaca ultraestructuralmente una membrana citoplásmica dotada, en su cara luminal, de un ribete en cepillo muy desarrollado que amplía más de 20 veces la superficie apical. Esta superficie posee también invaginaciones de la membrana denominadas canalículos apicales. Las superficies celulares laterales presentan numerosos repliegues, al igual que la cara basal que se invagina con las vecinas para formar un complejo laberinto de interdigitaciones. El núcleo es único y esférico; en el citoplasma destaca un aparato de Golgi muy desarrollado que se localiza supranuclearmente. Las mitocondrias son largas y tienen forma de bastón, orientándose radialmente en las porciones basales. Contiene numerosos lisosomas apicales y vacuolas que pueden estar vacías o presentar restos celulares procedentes de la fagocitosis.

Las características morfológicas del túbulo proximal no son idénticas en todo su recorrido. Cuando se estudia con microscopia electrónica se pueden observar diferencias regionales que permiten identificar tres segmentos distintos. El segmento denominado S1 ocupa las porciones iniciales de la porción contorneada; sus células son las más altas, presentan grandes interdigitaciones y poseen más vacuolas y mitocondrias. El segmento S2 surge por transformación gradual del anterior y ocupa la parte distal de la porción contorneada y la inicial de la porción recta. Sus células son más bajas, con interdigitaciones basolaterales menores y las mitocondrias son más pequeñas y aparecen en menor número. Finalmente, el segmento S3 abarca el resto de la porción recta y presenta células cuboides con muy pocas interdigitaciones y mitocondrias, pero con las microvellosidades más largas de los tres segmentos.

Túbulo intermedio (porción delgada del asa de Henle)

Surge del estrechamiento brusco de la porción descendente recta del túbulo proximal en la parte externa de la médula para formar un asa, cuya porción inicial es recta, descendente y delgada. La longitud y morfología de esta porción es diferente, dependiendo de que el corpúsculo renal de la nefrona a la que pertenece sea superficial o esté localizado en la profundidad de la corteza. En general, las asas cortas corresponden a corpúsculos superficiales y son siete veces más numerosas, situándose su inflexión en la zona medular externa. Las asas largas pueden extenderse incluso hasta la punta de la papila.

Morfológicamente, la porción descendente delgada posee un diámetro de 15 µm y se compone de un epitelio plano, en el que desaparece el ribete en cepillo, para presentar sólo alguna microvellosidad apical. El núcleo protruye a la luz, por lo que es fácil confundirlo con los capilares vecinos. En asas cortas, las células, denominadas de tipo I, son poligonales y no presentan interdigitaciones entre ellas, mostrando la misma apariencia a lo largo de todo el trayecto. En los túbulos intermedios de asas largas se pueden reconocer morfológicamente hasta tres segmentos distintos. Las porciones iniciales están tapizadas por células de tipo II que presentan numerosas interdigitaciones laterales con las células vecinas y pliegues basales. A medida que desciende el asa, las células pierden interdigitaciones, transformándose en células de tipo III. Finalmente, las células de porciones ascendentes de asas largas vuelven a tener interdigitaciones, pero carecen de pliegues basales, denominándose células de tipo IV.

Túbulo distal

Es más corto y delgado que el túbulo proximal, pero el diámetro de la luz es ligeramente mayor. Comienza de forma abrupta allí donde aumenta el grosor de la porción delgada del asa de Henle en su segmento ascendente. En un principio es de localización medular, para dirigirse directamente hasta la corteza, justamente en la entrada del polo vascular del corpúsculo renal de la nefrona a la que pertenece. En este lugar, algunas células de su pared sufren una transformación para originar la mácula densa, que va a formar parte de un dispositivo específico denominado aparato yuxtaglomerular, que será descrito más tarde. A continuación, el túbulo muestra una serie de tortuosidades que forman la porción contorneada, que se sitúa generalmente por encima del corpúsculo, y que será la que desemboque en el tubo colector.

La pared del túbulo distal está compuesta por un epitelio de células cúbicas, que es más alto en la porción contorneada. En la superficie luminal de la membrana citoplásmica no hay ribete en cepillo, aunque pueden observarse algunas microvellosidades cortas. La superficie basal presenta múltiples invaginaciones y plegamientos en los que, de forma característica, se alojan mitocondrias perpendicularmente a la base de las células, lo que confiere al túbulo una estriación característica cuando se observa en el microscopio óptico. El núcleo es redondeado y suele localizarse más cerca del polo luminal debido a los pliegues basales. En el citoplasma no existen vacuolas ni canalículos bajo la superficie apical. El aparato de Golgi es pequeño y supranuclear; se observan, igualmente, algunas cisternas de retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres. Poseen un par de centriolos típicos, de situación apical, uno de los cuales origina un cilio hacia la luz. Las mitocondrias tienen muchas crestas y numerosos gránulos en la matriz.

Túbulos y conductos colectores

La transición de los túbulos distales a los colectores no se hace de forma brusca, sino que existe un corto segmento de conexión en el que se pueden encontrar células de ambos repartidas aleatoriamente. La porción inicial del sistema de túbulos colectores discurre a lo largo de los rayos medulares, donde unos túbulos convergen con otros similares para descender hasta la médula interna y confluir cerca de la pelvis en los llamados conductos papilares de Bellini, que se abren al área cribosa de la punta de cada papila.

El epitelio que constituye la pared de los túbulos distales presenta dos tipos celulares distintos. La mayor parte son células claras o principales, apareciendo en menor cantidad las células oscuras o intercaladas.

Las células claras son casi planas en las porciones proximales y van ganando altura progresivamente, hasta adquirir un aspecto cúbico a medida que se desciende por el túbulo para convertirse en prismáticas en las porciones finales del sistema colector. La membrana celular es lisa en su contorno, y sólo se aprecian pliegues basales en las porciones altas, y alguna microvellosidad corta, además de un cilio de situación central, en la superficie apical. El núcleo está localizado centralmente, y el resto del citoplasma es claro por poseer pocas organelas, entre las que se encuentran mitocondrias muy pequeñas repartidas por toda la célula.

Las células oscuras son cúbicas, sobre todo, en las porciones iniciales, donde son similares a las de los túbulos distales. La membrana posee numerosas microvellosidades, bajo las que se observan abundantes vesículas de pinocitosis. El núcleo es central con un nucléolo claro, y el citoplasma es oscuro, destacando en él numerosas mitocondrias ovales, hinchadas y repartidas por toda la célula.

Los grandes conductos colectores de Bellini poseen una constitución similar en sus porciones iniciales a la de los túbulos colectores, pero, a medida que descienden por la médula, las células oscuras desaparecen quedando únicamente revestidos por células claras de aspecto cilíndrico. Es notorio que la membrana basal de estos conductos se engruesa progresivamente a medida que se acercan a la papila, situación que se hace más evidente con la edad.

Intersticio renal

Los espacios que quedan entre los túbulos renales están ocupados, además de por vasos sanguíneos y linfáticos, por tejido conectivo laxo compuesto por las correspondientes células y matrices extracelulares asociadas. Este tejido intersticial es escaso en la corteza y aumenta, tanto en proporción como en importancia, en la médula, sobre todo, en las proximidades de las papilas.

La matriz extracelular del intersticio está constituida por un gel muy hidratado en el que destacan diferentes proteoglucanos y proteínas. Entre estos componentes aparecen fibras de colágeno, siendo frecuentes las inclusiones lipídicas.

Las células presentes en el intersticio son escasas y su estirpe no está totalmente clara en el hombre. En la médula, donde son más abundantes, poseen una morfología externa en la que destacan múltiples prolongaciones finas que se extienden por la matriz extracelular, contactando con otras células intersticiales. Citológicamente, poseen numerosas mitocondrias, escaso retículo endoplásmico rugoso, lisosomas y algunas inclusiones lipídicas. En la corteza, la mayor parte de las células intersticiales presenta un citoplasma fusiforme, con gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso, por lo que recuerdan más a los fibroblastos típicos del tejido conjuntivo.

Aparato yuxtaglomerular

En el hilio del corpúsculo renal se sitúa un dispositivo estructural que está constituido por tres partes distintas. En primer lugar, determinadas células de la capa media de la arteriola aferente en su porción final, que han sufrido una transformación para convertirse en células mioepitelioides, con gránulos en su interior. En segundo lugar, la mácula densa, porción del túbulo distal que se dispone a la entrada del corpúsculo renal. Y, finalmente, un grupo de células similares a las mesangiales, que aparecen entre el glomérulo y la mácula densa, y que se denominan células del lacis.

Las células mioepitelioides son las encargadas de sintetizar la hormona renina y, aunque aparecen fundamentalmente en la arteriola aferente, no es raro encontrar un pequeño número de ellas en la pared de la arteriola eferente. Citológicamente, poseen un aparato de Golgi grande, filamentos contráctiles, numerosas mitocondrias redondeadas, abundantes cisternas de retículo endoplásmico rugoso y gran cantidad de gránulos rodeados de membrana. Se han descrito hasta tres tipos diferentes de gránulos, siendo algunos los precursores de las formas definitivas. Los gránulos denominados de tipo I tienen aspecto elongado con unas pocas inclusiones cristalinas romboidales, y se localizan dentro o en las proximidades del aparato de Golgi. Los gránulos de tipo II, de forma redondeada, contienen en su interior numerosas inclusiones iguales que las del tipo I. Los gránulos tipo de III son los más grandes y consisten en vesículas densas de forma cilíndrica u oval, rodeadas de una membrana poco definida, y contienen renina en su interior.

La mácula densa es una placa especializada de células de la pared del túbulo distal, que aparece íntimamente acoplada al hilio vascular del glomérulo. Las células que la componen son más estrechas y más altas que las del resto del túbulo, mostrando una imagen morfológica en la que los núcleos celulares están más cerca unos de otros, lo que se traduce en una mayor densidad óptica al microscopio y, de ahí, su nombre de mácula densa. Estas células poseen escasas mitocondrias, un aparato de Golgi infranuclear y escasas invaginaciones de la membrana plasmática en su porción basal. La membrana basal del túbulo está mucho peor definida en esta zona del túbulo, confundiéndose con el material extracelular vecino.

Las células del lacis aparecen dentro de un espacio de forma más o menos triangular, abierto por arriba, cuyos lados serían la mácula densa en su cara basal y las arteriolas aferente y eferente en sus caras laterales. Están por tanto en íntimo contacto con el resto de las formaciones del aparato yuxtaglomerular y con las células mesangiales intercapilares del glomérulo, de las que son prácticamente indistinguibles, y de ahí que también se las conozca como mesangio extraglomerular. Estas células poseen finas prolongaciones que originan entre ellas un entramado o lacis, rodeado de una matriz extracelular amorfa.

Tras esta breve descripción de la arquitectura renal es fácil comprender que se trata de una víscera que posee una morfología tan compleja como bien organizada, de manera que tanto la anatomía macroscópica como su organización histológica sustentan una estructura que posibilita que en los riñones se lleven a cabo unas funciones bioquímicas y fisiológicas muy importantes para la correcta homeostasis del organismo.